вирус jcv что это

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, вирус JC

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия, вызванная вирусом JC, является демиелинизирующим заболеванием центральной нервной системы и характеризуется многочисленными поражениями головного мозга. Инфекция вызывается нарушением функции олигодендроцитов человеческим паповавирусом.

Данный вирус был идентифицирован как этиологический агент в 1967 году и назван вирусом JC в 1971 году по имени ученого Джона Каннингема, впервые выделившего вирус. Заболевание свойственно пациентам с ослабленным иммунитетом, а также больным СПИДом, лицам с гематологическими и лимфоретикулярными злокачественными опухолями, аутоиммунными ревматическими заболеваниями или пациентам, перенесшими трансплантацию органов.

Кроме указанных категорий пациентов, вирус JC поражает также больных, проходящих иммунную терапию с использованием моноклональных антител (натализумаб, ритуксимаб) и других иммунодепрессантов, в том числе преднизона, циклофосфамида, метотрексата и циклоспорина.

Распространение заболевания

В 5% случаев болезнь поражает около 85% ВИЧ-инфицированных и является своеобразным индикатором СПИДа у этой категории пациентов. Возникает лейкоэнцефалопатия вследствие воспалительной реакции в мозге и образования множественных очагов воспаления. У многих пациентов фиксируется низкий уровень CD4 клеток.

Паповавирус в некотором роде можно представить как эндемическую форму полиомавируса. Около 90% здоровых людей имеют в своей крови антитела к этому вирусу, однако у остальных 10% наблюдается репликация вируса, то есть его распространение, умножение в организме. Когда пациент проходит высокоактивную антиретровирусную терапию, иммунная система становится в состоянии распознать субклиническую форму вируса JC.

Вирус, как полагают ученые, попадает в организм человека через дыхательные пути или перорально. После попадания он принимает латентную форму и локализуется в основном в почках, лимфоретикулярных тканях и головном мозге больного. На начальных этапах инфекция протекает бессимптомно.

Существует определенный период размножения вируса без проявления клинических симптомов. Во время этой стадии JC возможно обнаружить только в моче. Под воздействием иммуносупрессии наступает репликация вируса, после чего вирус распространяется на головной мозг. С другой стороны, скрытая активация вирусного процесса может происходить уже непосредственно в мозгу. Исследования доказали, что частицы вируса попадают в центральную нервную систему с помощью лимфоцитов группы B.

Механизм действия вируса JC внутри человеческого тела

Продукты гена ВИЧ, в частности регуляторный белок Tat, могут особенным образом «активировать» вирус JC. Этот процесс обеспечивает дополнительный патогенный механизм, наряду с общей иммуносупрессией.

Вирусная инфекция в олигодендроцитах является литической. Это означает, что в момент гибели одного олигодендроцита содержащиеся внутри клетки вирусы поражают соседние клетки, а далее процесс повторяется. Вирус заражает близлежащие клетки таким образом, что происходит прогресс демиелинизирующих поражений.

Астроциты (нейроглиальные клетки), инфицированные вирусом, увеличиваются и принимают странный внешний вид (искажение ядер с увеличением или образованием нескольких ядер), в результате чего напоминают гигантские раковые клетки.

В США за период с 1998 по 2005 год было изучено 9675 случаев прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии. Статистика показала, что 82% случаев заболевания были связаны с ВИЧ-инфекцией. В Африке и Индии, например, низкий показатель диагностики этой болезни, но не потому, что там меньше ВИЧ-инфицированных, чем в США, а потому, что большинство случаев заболевания остаются неуточненными.

Клинические проявления

Пациенты с прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатией (ПМЛ), как правило, на первых этапах болезни испытывают слабые, однако устойчивые симптомы, которые со временем переходят в хронические. Прежде всего, у больных ослабевают когнитивные функции, отмечаются заметные изменения в поведении, речи, двигательной активности. Больной, к примеру, может начать плохо видеть. Еще одно проявление мозговых нарушений – наличие постоянного тремора головы.

И хотя в названии заболевания фигурирует слово «многоочаговый», его появление сопровождается возникновением одноочаговой опухоли мозга. Интересно, что при процедуре магнитно-резонансной томографии мозга иногда отображаются поражения мозга в различных местах. В отличие от таких заболеваний, как церебральный токсоплазмоз или первичная лимфома, для которых характерен прогресс в течение нескольких часов или дней, вирус JC развивается в течение нескольких недель.

Симптомы могут варьироваться по интенсивности, например, слабость какой-либо из ног может перейти в гемипарез. Пациенты с высоким иммунным статусом имеют не такой интенсивный прогресс, как пациенты со слабым иммунитетом.

Среди наиболее распространенных симптомов вируса JC можно выделить такие:

Около 60% больных начинает испытывать затруднения при ходьбе, еще 30% проявляют признаки когнитивной дисфункции, а именно:

Вирус JC сопровождается нарушениями зрения, и этот симптом общий для всех больных, независимо от их иммунологического статуса. Все симптомы прогрессируют до наступления комы или вегетативного состояния.

Методы диагностики лейкоэнцефалопатии:

При проведении диагностики отмечаются характерные для заболевания поражения мозга. Компьютерная томография может показать одиночные или множественные поражения в теменно-затылочной области головного мозга. Такие поражения, как правило, ассиметричны. Демиелинизирующие бляшки располагаются на подкорковых волокнах, но могут находиться также и в глубоких слоях серого вещества.

Поясничная пункция, однако, находится у больных в пределах нормы, однако у больных в незначительной степени могут быть повышены уровни протеина. Вирус обычно не поражает спинно-мозговую жидкость.

Тест ПЦР в некоторых случаях помогает избежать биопсии мозга, поскольку его правдивость составляет от 92 до 99%. По результатам биопсии можно судить о наличии и степени прогресса заболевания. Больше всего инфекция выражена в белом веществе, стволе мозга, мозжечке и отделах мозга, отвечающих за движение конечностей. Вирус JC поражает не только олигодендроциты и астроциты, но и зернистые клетки мозжечка. На снимках МРТ хорошо видно, как в мозгу располагаются микроскопические демиелинизирующие очаги. Еще одним признаком заболевания является наличие внутриядерных базофильных или эозинофильных вкраплений в олигодендроцитах.

Лечение и профилактика лейкоэнцефалопатии

К сожалению, в настоящее время утвержденных методов лечения заболевания не существует. Заболевание так или иначе приводит к летальному исходу. В зависимости от состояния иммунитета больного оно прогрессирует в большей или меньшей степени. Основным терапевтическим методом является антиретровирусная терапия несколькими классами препаратов. Чаще всего используют такие препараты как оланзапин, зипразидон, миртазапин, ципрогептадин и рисперидон. Одним из экспериментальных вариантов лечения являлся препарат Мефлохин, однако мнения ученых в вопросе его эффективности разошлись.

Профилактика заболевания заключается прежде всего в профилактике ВИЧ-инфекции. Поскольку ВИЧ-инфицированные наиболее рискуют заразиться вирусом JC, необходимо принимать меры по предотвращению распространения ВИЧ-инфекции. Прежде всего, это:

Летальный исход после постановки диагноза обычно наступает в течение 9 месяцев. В некоторых случаях больной живет чуть дольше (около двух лет).

6 изменений во внешнем виде ногтей, которые укажут на развивающиеся заболевания

Ученые начали разработку мРНК-вакцины против ВИЧ

Обнаружен фермент, который помогает оставаться здоровым физически активным людям

Как наушники могут лишить нас слуха

Коллагеновая оболочка поможет сохранять раковые клетки в спящем состоянии

Обнаружен фактор, который в течение 4 лет может привести к глубокой депрессии

Источник

Обновленная стратификация риска и план минимизации рисков развития натализумаб-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Для цитирования: Хачанова Н.В., Давыдовская М.В., Евдошенко Е.П. Обновленная стратификация риска и план минимизации рисков развития натализумаб-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. РМЖ. 2017;13:930-934.

1 Russian National Research Medical University named after N.I. Pirogov, Moscow
2 Center of Clinical Trials and Health Technology Assessment of Moscow Department of Healthcare
3 City Clinical Hospital №31, Saint-Petersburg

Natalizumab is approved for the treatment of patients with active relapsing-remitting multiple sclerosis (RRMS). As a rule, the drug is recommended for patients with aggressive course of MS or in case of ineffective therapy with immunomodulating drugs of the first line. The expected benefits of treatment should exceed the possible risks, especially with regard to the development of a serious complication in the form of progressive multifocal leukoencephalopathy (PML). The group with the highest risk of PML includes patients who receive natalizumab for more than 24 months, who have a seropositive JCV antibody status, and previously received immunosuppressive therapy (IST). Studies have shown that early detection of PML and the urgent treatment of «asymptomatic» PML (which reaches 90% according to some authors) can lead to better outcomes.
The report of the European Medical Agency in April 2016 and the issuance of a new medication guide for natalizumab served as a basis for reviewing the previous recommendations on natalizumab treatment managment plan, including MRI monitoring schedule and risk stratification algorithm. This algorithm will allow an individualized approach to PML risk assessment in seropositive patients wishing to continue treatment with natalizumab for more than 24 months.
Key words: progressive multifocal leukoencephalopathy, natalizumab, JCV antibody, active multiple sclerosis.
For citation: Khachanova N.V., Davydovskaya, M.V. Evdoshenko E.P. Updated risk stratification and risk management plan for Natalizumab-associated progressive multifocal leukoencephalopathy // RMJ. 2017. № 13. P. 930–934.

В статье приведена обновленная стратификация риска и план минимизации рисков развития натализумаб-ассоциированной прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии

МРТ-исследование пациентов:

– серонегативных или с индексом антител к JCV 1,5, получающих терапию натализумабом 1,5 на фоне терапии натализумабом >2 лет должно проводиться каждые 3–6 мес.
При более частом мониторировании целесообразно проводить МРТ-исследование по сокращенному протоколу [5]:
– сагиттальные и аксиальные 2D FLAIR изображения;
– аксиальные FSEPD/T2W изображения;
– аксиальные DWI изображения.
Если при проведении сокращенного протокола МРТ выявлены изменения, которые могут соответствовать ПМЛ, то протокол МРТ должен быть расширен и включать постконтрастные Т1-взвешенные изображения с целью выявления характерных признаков, а также возможного сосуществования ПМЛ и ПМЛ с воспалительным синдромом восстановления иммунитета (ПМЛ-ВСВИ) [5]:
– сагиттальные и аксиальные 2D FLAIR или 3D FLAIR изображения;
– аксиальные FSE PD/T2 изображения;
– аксиальные DWI изображения;
– аксиальные T1Wспин-эхо (пред- и постконтрастные) изображения;
– введение контрастного препарата, содержащего гадолиний, в дозе 0,1 ммоль/кг в течение 30 с;
– 5-минутный интервал после введения контраста.
Лечащим врачам при назначении МРТ с целью наблюдения рекомендуется информировать радиологов о том, что в перечень дифференциальной диагностики необходимо включать ПМЛ и другие оппортунистические инфекции. Поскольку описаны случаи бессимптомной ПМЛ, заподозренной по данным МРТ, то для подтверждения диагноза необходимо как можно раньше провести исследование цереброспинальной жидкости с целью определения ДНК JC-вируса. В случае подозрения на развитие ПМЛ терапию натализумабом рекомендовано прекратить и не возобновлять до полного исключения диагноза.
До начала терапии необходимо информировать пациентов о пользе и рисках использования препарата натализумаб и предоставлять им памятки пациента. Кроме того, рекомендовано регулярно консультировать пациентов о риске развития ПМЛ во время проведения терапии натализумабом. Пациент должен быть повторно информирован о рисках развития ПМЛ на фоне терапии препаратом натализумаб через 24 мес., проинструктирован вместе с ухаживающими за ним лицами о ранних проявлениях и симптомах ПМЛ. Пациенты, завершившие терапию препаратом натализумаб, должны быть также проинформированы о том, что случаи ПМЛ регистрировались на протяжении до 6 мес. после введения последней дозы препарата натализумаб.
Целью данной статьи является стремление представить практичный алгоритм тестирования на антитела к JCV и МРТ-мониторинг в рамках плана минимизации рисков ПМЛ на фоне терапии препаратом натализумаб. Данный алгоритм позволит индивидуализированно подходить к оценке рисков у серопозитивных пациентов, желающих продолжить лечение натализумабом свыше 24 мес.

Только для зарегистрированных пользователей

Источник

Какая связь между рассеянным склерозом и вирусом JC?

Резюме. Активация вируса JC в организме человека с ослабленной иммунной системой вызывает прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию

Вирус Джона Каннингема (JC) является типично безвредным микроорганизмом, его выявляют у 70–90% населения планеты. Часто его идентифицируют у детей без каких-либо симптомов заболевания либо у взрослых здоровых людей в образцах крови и мочи. Вирус обитает в тканях почек, костном мозгу и в других органах. Однако у некоторых людей этот безвредный вирус способен вызывать прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию — быстро прогрессирующее демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы. Обычно оно поражает лиц с угнетенной иммунной системой: инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или применяющих препараты, подавляющие иммунную систему (например при рассеянном склерозе). В частности, установлено повышение риска у лиц с аутоиммунной патологией, применяющих натализумаб. Вирус JC в организме человека с ослабленной иммунной системой может реактивироваться и вызывать прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию. У 50% пациентов заболевание заканчивается смертью уже через несколько месяцев после установления диагноза.

Выделяют 3 стадии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, такие как:

1. Бессимптомная инициация инфекционного процесса вирусом JC.

2. Стадия, в которой неактивный вирус JC персистирует в мочевыводящих путях, миндалинах, костном мозгу, легких, селезенке и ткани кишечника.

3. Стадия активации вируса и его проникновения в головной мозг и центральную нервную систему.

Активный вирус JC вызывает гибель клеток, разрушает защитную оболочку нервных клеток, поражает белое вещество головного мозга. К основным симптомам заболевания относят:

Для диагностики прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии используют методы:

Однако даже при отрицательном тесте на наличие вируса заболевание не исключают. Также его подтверждают с помощью биопсии ткани головного мозга — золотого стандарта диагностики прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Зачастую заболевание маскируется симптомами рассеянного склероза, поэтому лечащий врач больного с аутоиммунной патологией должен рассчитывать потенциальные риски развития у своего пациента прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии.

Сегодня не существует эффективного лечения таких пациентов, как и противовирусных препаратов, элиминирующих вирус JC. Иногда, в случаях применения глюкокортикоидов у пациентов без ВИЧ, у больных прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатией может наступить так называемый воспалительный синдром восстановления иммунитета.

Источник

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия — редкое демиелинизирующее заболевание, обусловленное реактивацией находящегося в организме большинства людей вируса JC. Патология возникает на фоне угнетения иммунитета у больных СПИДом, гемобластозами, наследственными иммунодефицитами, у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. Диагностика базируется на клинических данных, результатах томографии головного мозга, ПЦР-исследования ликвора на вирусную ДНК, гистологии церебральных биоптатов. Специфическая терапия не разработана.

Общие сведения

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) ассоциирована с JC-вирусом (JCV), возникает у иммунокомпрометированных пациентов, 85% из которых составляют ВИЧ-инфицированные. Заболевание относится к оппортунистическим инфекциям, носителями вируса являются 90% человечества. До 90-х годов ХХ века заболеваемость ПМЛ не превышала 1 случая на 100 тыс. населения. С ростом числа больных СПИДом этот показатель увеличился до 1 на 20 тыс. человек. Сегодня прогрессирующая лейкоэнцефалопатия наблюдается у 5% больных СПИДом. Некоторые авторы сообщают о снижении заболеваемости за последнее десятилетие в связи с успешным применением антиретровирусной терапии. Одновременно отмечается увеличение распространённости ПМЛ среди лиц с аутоиммунными заболеваниями, что обусловлено использованием в их лечении агрессивной иммунотерапии.

Причины ПМЛ

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия развивается в результате реактивации полиомавируса JC. Вирус распространён повсеместно. Источником инфекции является человек, заражение происходит воздушно-капельным, алиментарным путём. Подавляющее большинство людей заражаются в детстве, являются здоровыми носителями. В течение жизни вирус находится в латентном состоянии, персистирует в почках, селезёнке, костном мозге. Реактивация возбудителя происходит на фоне резко сниженного иммунитета. В группу риска развития заболевания входят следующие состояния:

Патогенез

Расстройство клеточного иммунитета провоцирует перестройку последовательности ДНК JC-вируса, приводит к его активации. Вирус обладает тропностью к клеточным элементам нейроглии (олигодендроцитам, астроцитам), поражение которых сопровождается разрушением миелина. В результате в веществе головного мозга происходит мультифокальная прогрессирующая демиелинизация с ростом и слиянием очагов поражения. Микроскопически обнаруживается увеличение астроцитов, деформация их ядер, окрашивание олигодендроцитов выявляет ядерные включения — скопления частиц JCV. Первостепенную роль в иммунной антивирусной реакции играют цитотоксические Т-лимфоциты, убивающие инфицированные активным вирусом клетки. Снижение выработки специфических Т-лимфоцитов вследствие иммунодефицита обуславливает развитие ПМЛ.

Симптомы ПМЛ

Дебют заболевания носит подострый (2-3 дня) или постепенный (1-3 недели) характер. На первый план выходит патопсихологическая симптоматика и очаговый неврологический дефицит. В типичном варианте прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает без свойственных нейроинфекциям общемозговых симптомов, менингеального синдрома. Отмечается изменение поведения, агрессивность, эмоциональная лабильность, подозрительность, прогрессирующее ослабление когнитивной сферы (памяти, мышления, внимания). Очаговый дефицит представлен мышечной слабостью конечностей одной половины тела (гемипарезом), афазией, гемианопсией, атаксией, парестезиями в паретичных конечностях. Вначале гемипарез может отсутствовать, в дальнейшем наблюдается у 75% больных. 20% случаев протекают с пароксизмами эпилепсии. Психические расстройства отмечаются у 38% пациентов. Прогрессирование когнитивного дефицита приводит к деменции.

В редких случаях мультифокальная лейкоэнцефалопатия протекает в атипичной форме. К атипичным вариантам относятся JC-менингоэнцефалит, JC-энцефалопатия, гранулярно-клеточная невропатия. Менингоэнцефалитическая форма характеризуется наличием менингеальных симптомов. При JC-энцефалопатии отсутствует очаговый неврологический дефицит. Клиника гранулярно-клеточного варианта представлена изолированным мозжечковым синдромом.

Диагностика

Прогрессирующая лейкоэнцефалопатия диагностируется специалистами в области неврологии на основании клинических данных, результатов нейровизуализирующего исследования, обнаружения специфической ДНК. Диагностический алгоритм включает:

Точный диагноз «прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия» правомочен, когда классические клинические проявления, изменения МРТ сочетаются с положительным результатом ПЦР или имеют подтверждение по данным гистологии. Наличие только клинических и МРТ признаков позволяет трактовать диагноз как вероятный. Дифференциальная диагностика проводится с первичным нейроСПИДом, нейроревматизмом, вирусными энцефалитами.

Лечение ПМЛ

В настоящее время не существует препаратов для лечения прогрессирующей лейкоэнцефалопатии с доказанной эффективностью. Специфическая терапия находится в стадии разработки. Попытки лечения интерфероном, иммуностимуляторами, цитарабином, их комбинациями оказались безрезультатными. Окончились неудачей клинические испытания препарата цидофовир, показывающего анти-JC эффективность на опытах с мышами. Недавно был предложен кардинально новый метод лечения антидепрессантом миртазапином, блокирующим распространение JCV благодаря связыванию рецепторов, через которые вирус инфицирует клетки нейроглии. Способ требует клинических испытаний.

Прогноз и профилактика

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия отличается неуклонно усугубляющимся течением с исходом в кому. Продолжительность жизни варьирует от 1 мес. (острая форма) до 10-12 мес. с момента заболевания. Профилактика подразумевает меры предупреждения инфицирования ВИЧ, осторожное проведение терапии аутоиммунных заболеваний, мониторинг неврологической симптоматики у больных, получающих лечение моноклональными препаратами.

Источник

Вирус jcv что это

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) до недавнего времени считалась редким быстро прогрессирующим демиелинизирующим заболеванием ЦНС, вызванным активацией кольцевого вируса рода Polyomavirus семейства Polyomaviridae (полиомавирусов) ― вируса Джона Каннингема (John Cunninghamvirus ― JC-вируса), названного в честь пациента, у которого в 1971 г. он впервые был обнаружен и носителями которого являются около 80% населения мира [1―2]. Современные данные свидетельствуют, что ПМЛ развивается у лиц со сниженным иммунитетом (у иммунокомпрометированных лиц): при неопластических заболеваниях (лейкемия, болезнь Ходжкина, лимфосаркома, миелопролиферативные заболевания), туберкулезе, саркоидозе, при иммунодефиците, СПИДе, лекарственной иммуносупрессии цитостатиками при пересадке органов или новообразованиях различной локализации [3]. ПМЛ часто встречается при терапии демиелинизирующих заболеваний моно-клональными антителами, возможно также развитие ПМЛ в качестве опасного осложнения в рамках системного воспалительного ревматического заболевания на фоне иммуносупрессивной терапии [4]. В то же время в ряде случаев развитие ПМЛ происходит и при отсутствии тяжелого иммунодефицита. ПМЛ по сути является оппортунистической вирусной инфекцией. Для неврологов актуальность изучения ПМЛ связана с активным использованием иммуносупрессивной терапии и широким распространением ВИЧ-инфекции. После введения в практику высокоактивной антиретровирусной терапии (ВААРТ) частота ПМЛ увеличилась и составила 1,3 на 1000 ВИЧ-инфицированных в год [5].

В клинической практике ранняя диагностика ПМЛ сложна из-за отсутствия выраженной симптоматики, так как инфицирование JC-вирусом происходит в детском возрасте и вирус находится в организме пожизненно [6]. Точное место его персистенции до конца не выяснено ― предположительно, это почки и костный мозг. При ослаблении иммунитета вирус транспортируется лейкоцитами в ЦНС, где начинает свою репликацию в белом веществе мозга, а точнее, в олигодендроцитах. Разрушение миелиновых оболочек макроскопически проявляется мультифокальной демиелинизацией. Чаще поражается белое вещество полушарий головного мозга, но возможно поражение мозжечка и серого вещества.

Клинические проявления ПМЛ

Клинические проявления ПМЛ не имеют специфической картины. Начало появления неврологической и психопатологической симптоматики подострое (несколько дней) или постепенное (несколько недель). Первым развивается быстро прогрессирующий психотический синдром. Позже присоединяются моно- или гемипарезы, нарушение речи и выпадение полей зрения (гемианопсия). Значительно реже встречаются головная боль, головокружение, атаксия и эпилептические приступы. Характерно отсутствие общеинфекционных и менингеальных симптомов. На ранних этапах заболевания возникают прогрессирующие когнитивные нарушения, но в отличие от деменции при ВИЧ-инфекции они сопровождаются очаговой неврологической симптоматикой [7]. У пациентов иногда встречается атипичный вариант заболевания (спинальный), который протекает без нарушения психики [8]. Течение вариабельно, летальный исход наступает в течение 6—12 мес [9]. В терминальной стадии заболевания развиваются тяжелая деменция, кома и гибель больного. Наибольшие диагностические трудности возникают при СПИДе, когда клиника и признаки картины МРТ сходны при ПМЛ и ВИЧ-ассоциированной энцефалопатии [10]. В данных случаях только выявление JC-вируса в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) и биоптате головного мозга позволяет установить диагноз.

Диагностика ПМЛ

Постановка диагноза ПМЛ базируется на критериях, рекомендованных Американской академией неврологии в 2013 г. [11] (табл. 1). Таблица 1. Клинические, лабораторные и МРТ-критерии диагностики ПМЛ

Иногда для точного подтверждения ПМЛ проводится биопсия ткани мозга с выявлением классической гистопатологической триады: увеличение ядер олигодендроцитов, изменение размеров и формы астроцитов, которые становятся крупными, причудливой формы с гиперхроматическими ядрами.

Таким образом, алгоритм действий врача при подозрении на ПМЛ состоит из нескольких этапов (рис. 1) Рис. 1. Алгоритм действия врача при подозрении на ПМЛ. JCV — JC-вирус. [12].

Дифференциальный диагноз ПМЛ

Дифференциальный диагноз ПМЛ в первую очередь необходимо проводить с инфекционными энцефалопатиями (Herpes simplex, вирус CMV, Varicella zoster, Cryptocoсcus, Aspergillus), с лимфомой, с подострым склерозирующим панэнцефалитом. В отличие от вышеназванных инфекций, при ПМЛ нет общеинфекционных и менингеальных симптомов.

Лекарственная ПМЛ

В 2015 г. L. Calabrese и соавт. [18] предложили условную градацию рисков, разработанную для лекарственной ПМЛ. В 1-й класс были включены натализумаб и эфализумаб (снят с производства) как препараты, обладающие высоким риском развития ПМЛ (1/10 000—1/100). Ко 2-му классу (низкий риск) отнесены ритуксимаб, белимумаб, азатиоприн, микофенолатамофетил, метотрексат. В 3-й класс (очень низкий риск) вошли ингибиторы фактора некроза опухоли-α (иФНО-α), абатацепт, тоцилизумаб, анакинра, устекинумаб и тофацитиниб. Использование этих препаратов требует особого тщательного наблюдения за пациентами и необходимости информирования их о риске развития ПМЛ.

Терапия ПМЛ

Специфическая терапия ПМЛ до настоящего времени не разработана. Для лечения применяются следующие препараты: противовирусные средства, цитостатики, антагонисты серотониновых рецепторов, ВААРТ-терапия у ВИЧ-инфицированных больных [19]. При развитии этой патологии целесообразно максимально снизить дозу глюкокортикоидов и цитостатических препаратов. Описан положительный эффект от сочетания плазмафереза (5 сеансов через день) с последующим приемом аминохинолинового препарата мефлоцина и миртазапина (антидепрессант, ингибитор обратного захвата серотонина, замедляющий распространение JC-вируса путем блокирования специфических рецепторов) [19]. Очень часто проводится симптоматическая терапия (противоотечная, нейропротективная, антиоксидантная).

Таким образом, ПМЛ — это заболевание, которое может встретиться в практике врача-невролога. Оно может имитировать острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), хроническую ишемию головного мозга с выраженными когнитивными нарушениями. Клиницисту следует постоянно помнить, что развитие этой патологии возможно у пациентов с демиелинизирующими заболеваниями, ВИЧ, нейроинфекциями.

Приводим данные собственных наблюдений.

Пациент А., 35 лет. Поступил в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова по направлению скорой медицинской помощи (СМП) с диагнозом ОНМК. При поступлении предъявлял жалобы на дезориентацию в пространстве, эмоциональную лабильность, снижение памяти на текущие события.

Анамнез жизни: женат, имеет двоих здоровых детей. Курит с 17 лет. Два года назад, после командировки в Таиланд, резко похудел, это связывал с переходом на «здоровый образ жизни»: сбалансированное питание, усиленные тренировки. Стал чаще болеть простудными заболеваниями. К врачам не обращался.

Анамнез заболевания: со слов пациента и его жены, около 6 мес назад перенес правостороннюю бронхопневмонию (диагностирована при проведении КТ легких).

Ухудшение самочувствия, со слов жены больного, началось с 12.01.17, когда возникли головокружение, снижение памяти на текущие события. Со слов супруги пациента, показатели артериального давления (АД) варьировали от 90/60 до 140/90 мм рт.ст. Госпитализирован в отделение реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) для больных ОНМК 19.01.17. После стабилизации состояния 20.01.17 переведен для дальнейшего лечения и обследования в неврологическое отделение.

Состояние при поступлении средней степени тяжести, кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. Частота дыхательных движений (ЧДД) 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, частота сердечных сокращений (ЧСС) 76 уд/мин, АД 115/80 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Мочеиспускание самостоятельное. Моча светлая, прозрачная.

Неврологический статус: в сознании, контактен, ориентирован. С трудом подбирает слова при ответе на несложные вопросы. Менингеальных знаков нет. Глазные щели S=D. Зрачки S=D. Фотореакции и корнеальные рефлексы сохранены. Движение глазных яблок в полном объеме. Нистагма нет. Лицевая мускулатура симметрична. Глотание не нарушено. Язык по средней линии. Парезов нет. Мышечный тонус D=S, не изменен. Сухожильные рефлексы D=S, низкие. Рефлекс Бабинского с двух сторон. Координаторные пробы выполняет удовлетворительно. Чувствительных нарушений нет, функции тазовых органов контролирует.

Антитела к гепатиту С (аHCV) обнаружены. Иммуноблот (ИБ) + от 26.01.17 № 136240.

На электрокардиограмме (ЭКГ) ритм синусовый правильный, ЧСС 57 уд/мин. Неполная блокада правой ножки пучка Гиса. Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и почек показало признаки спленомегалии, диффузных неспецифических изменений печени. Электроэнцефалограмма (ЭЭГ) без особенностей.

Мультиспиральная КТ (МСКТ) головного мозга от 19.01.17: картина может соответствовать зоне ишемии в правой теменно-затылочной области. МСКТ головного мозга от 20.01.17: КТ-картина (сравнительно с МРТ от 18.01.17, представленной пациентом) с большей вероятностью соответствует лейкоэнцефалопатии после перенесенной нейроинфекции. Менее вероятна ПМЛ. МРТ головного мозга от 21.01.17: картина прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии головного мозга. Признаки внутричерепной гипертензии. На рис. 2 Рис. 2. МРТ головного мозга пациента А., 35 лет. а, б — режим Flair; в, г — режим Т2. Рис. 2. МРТ головного мозга пациента А., 35 лет. (окончание) д, е — режим DVI. последовательно расположены томограммы в режимах Flair, Т2-взвешенное изображение и DVI.

На основании клинической картины, положительного ИБ и характерных изменений на МРТ головного мозга пациенту для уточнения диагноза было выполнено ПЦР-исследование ЦСЖ на JC-вирус, которое оказалось положительным.

Больному был выставлен диагноз: очаговое поражение головного мозга (ПМЛ). ИБ (+) от 26.01.17 № 136240.

Было проведено симптоматическое лечение: мексидол (этилметилгидроксипиридина сукцинат) 500 мг внутривенно (в/в); диакарб (ацетазоламид) 500 мг/сут; кортексин (полипептиды коры головного мозга скота) 10 мг внутримышечно (в/м); рекогнан (цитиколин) 1000 мг в/в. На фоне проводимой терапии состояние с положительной динамикой. Стабилизированы показатели А.Д. Жалоб на нарушения памяти нет. Пациенту рекомендовано продолжить лечение в специализированном лечебно-профилактическом учреждении. Описанный клинический случай заслуживает особого внимания в связи с тем, что социально благополучный пациент не знал или сознательно утаил причину своих проблем со здоровьем, попав в клинику, получал лечение от сосудистого заболевания и последствий перенесенной нейроинфекции. К сожалению, иммуноферментный анализ (ИФА; ELISA) — лабораторное исследование, позволяющее определить присутствие в крови ВИЧ-антител часто дает ложноположительные результаты. Для уточнения диагноза проведен иммуноблот на антитела к ВИЧ и HCV. По рекомендации ВОЗ, иммуноблоттинг (вестерн-блот) используется при диагностике ВИЧ-инфекции в качестве дополнительного экспертного метода, который должен подтверждать результаты ИФА. Иммуноблоттинг — дорогостоящая и длительная методика. Результаты этого анализа были получены практически перед выпиской пациента из стационара. В то же время назначение симптоматической терапии позволило стабилизировать состояние пациента, улучшить когнитивные функции. Выбор лекарственных средств основывался на принципах терапии сосудистых поражений головного мозга.

Пациент Р., 52 года. Поступил в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова с диагнозом ОНМК.

При поступлении жалобы сформулировать не мог из-за речевых нарушений.

Анамнез жизни: женат. Длительно злоупотребляет алкогольными напитками, курит с 16 лет. Артериальная гипертония последние 10 лет.

Анамнез заболевания: считал себя практически здоровым. В августе 2016 г. отметил головокружение, двоение в глазах. Амбулаторно была выполнена МРТ головного мозга с контрастированием, консультирован в ГКБ № 24, где ему выставлен диагноз: рассеянный склероз под вопросом, объемное образование головного мозга, ишемический инсульт. Лечился в стационаре с диагнозом «транзиторная ишемическая атака». Прошел курс сосудистой, нейрометаболической терапии с нестойким положительным эффектом. Рекомендованную терапию (антиагреганты, статины, антигипертензивные препараты) не принимал. Ухудшение состояния отметил 16.11.16, около 14:00 нарушилась речь. В связи с отсутствием улучшения состояния госпитализирован бригадой СМП в ГКБ № 15 им. О.М. Филатова.

Состояние при поступлении средней степени тяжести, кожные покровы и видимые слизистые оболочки обычной окраски и влажности. В легких жесткое дыхание, хрипов нет. ЧДД 16 в минуту. Тоны сердца приглушены, ритмичные, ЧСС 68 уд/мин, АД 160/90 мм рт.ст. Живот мягкий, безболезненный при пальпации во всех отделах. Мочеиспускание самостоятельное. Моча светлая, прозрачная.

Неврологический статус: в сознании, продуктивному контакту доступен ограниченно из-за выраженных речевых нарушений. Когнитивные функции оценить не удается. Менингеальных знаков нет. Глазные щели S=D. Зрачки S=D. Фотореакции и корнеальные рефлексы сохранены. Движение глазных яблок в полном объеме. Нистагм и диплопия отсутствуют. Лицевая мускулатура симметрична. Глотание не нарушено. Язык по средней линии. В пробе Барре пронирует правую руку. Парезы отсутствуют. Мышечный тонус D=S, не изменен. Сухожильные рефлексы D>S, низкие. Патологических стопных знаков нет. Чувствительность достоверно оценить не удалось из-за речевых нарушений, функции тазовых органов контролирует. Четких нарушений чувствительности и координации не выявлено. Проба Ромберга не проводилась. Оценка по шкале инсульта (NIHSS) — 2 балла.

Лабораторные методы исследования: без особенностей, аHCV, поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), антитела к Treponema pallidum не обнаружены. Метод ИФА: aHCV — «+», ИБ — «+» от 23.11.16.

На ЭКГ ритм синусовый правильный, ЧСС 78 уд/мин. По данным ЭЭГ, на фоне умеренных диффузных изменений — дисфункция неспецифических структур головного мозга. Пароксизмальной активности и очаговой патологии не выявлено. УЗИ органов брюшной полости и почек выявило признаки диффузных неспецифических изменений печени, поджелудочной железы и кисты левой почки.

По заключению логопеда, у пациента присутствуют амнестико-семантическая афазия, афферентная моторная афазия, смешанная агнозия, дискалькулия, компонент дизартрии, дефект средней степени выраженности.

Нейровизуализация: при МСКТ на момент исследования свежих зон ишемии и кровоизлияний не выявлено. При МРТ головного мозга — картина подострой ишемии в левой теменной доле головного мозга, признаки центрального понтинного миелинолиза. Энцефалопатия. Признаки внутричерепной гипертензии. При наличии клинических и лабораторных данных может соответствовать ПМЛ. На рис. 3 Рис. 3. МРТ головного мозга пациента Р., 52 года. а, б — режим DVI; в, г — режим Flair. Рис. 3. МРТ головного мозга пациента Р., 52 года. (окончание) д, е — режим Т2; ж, з — режим Т1. последовательно расположены томограммы в режимах DVI, Flair, Т2- и Т1-взвешенное изображение.

ПЦР-исследование ЧСЖ на JC-вирус положительное.

Диагноз: ИБ+ № 131988 от 23.11.16. Очаговое поражение головного мозга (ПМЛ).

Было проведено симптоматическое лечение: 25% раствор магнезии сульфата 10,0 мл + 0,9% раствор натрия хлорида — 200,0 мл в/в капельно; гепарин 5000 ЕД 3 раза в день подкожно; рекогнан (цитиколин) 1000 мг в/в; кортексин (полипептиды коры головного мозга скота) 10 мг в/м; бисопролол 5 мг утром; эналаприл 5 мг 2 раза в день; аторвастатин 20 мг вечером; аспирин 125 мг вечером; омез (омепразол) 20 мг 2 раза в день; диакарб (ацетазоламид) 500 мг. С целью профилактики гиподинамических и гипостатических нарушений, расширения двигательного режима назначен комплекс лечебной физкультуры.

На фоне проводимой терапии состояние с положительной динамикой. Стабилизированы показатели АД, скорректирована антигипертензивная терапия. Очаговый неврологический дефицит регрессировал частично. Сознание ясное. Речевые нарушения (амнестико-семантическая афазия, афферентная моторная афазия, смешанная агнозия, дискалькулия, компонент дизартрии) сохраняется, выраженность незначительно уменьшилась. Мимика симметрична, парезов конечностей нет.

Пациент имел типичный сосудистый анамнез, что, вероятнее всего, и затруднило постановку правильного диагноза. Положительный эффект от сосудистой терапии носил кратковременный характер, но в то же время позволил стабилизировать состояние перед переводом в специализированное лечебное учреждение.

Обсуждение проведенной терапии

ПМЛ является достаточно частым заболеванием для пациентов со сниженным иммунным статусом. Диагноз, как правило, ставится на основании типичной клинической картины, данных МРТ и положительного исследования ЦСЖ на JC-вирус методом ПЦР. Лечение до конца не разработано и носит симптоматический характер.

При энцефалопатии любого генеза происходит поражение нейроваскулярной единицы с развитием оксидантного стресса, для борьбы с которым применяли этилметилгидроксипиридина сукцинат. Этот препарат является антиоксидантом, оказывающим антигипоксическое, мембранопротективное, ноотропное, противосудорожное и анксиолитическое действие [21]. Этилметилгидроксипиридина сукцинаты разрешены для широкого медицинского применения для лечения ОНМК, энцефалопатии различного генеза (гипертоническая, атеросклеротическая, травматическая и т. д.), невротических и неврозоподобных расстройств с проявлением тревоги, для купирования абстинентного синдрома при алкоголизме, для лечения острой интоксикации нейролептиками и ряда других заболеваний. Производные янтарной кислоты обладают выраженным стресспротективным действием, которое проявляется в нормализации постстрессового поведения, соматовегетативных нарушений, восстановлении циклов сон—бодрствование, нарушенных процессов обучения и памяти, снижении дистрофических изменений в различных структурах головного мозга. Препараты включены в Федеральное руководство по использованию лекарственных средств. Существенным преимуществом сукцинатов является то, что они имеют незначительные побочные эффекты и низкую токсичность. У пациентов с минимально выраженными проявлениями цереброваскулярной патологии в качестве превентивной терапии рекомендованы курсы препарата в дозе 100 мг в/м в течение 2 нед, схему можно повторять 1 раз в 6 мес. Следует особо отметить тот факт, что эти дозы не оказывают влияния на системную гемодинамику, не требуют коррекции антигипертензивных препаратов, совместимы практически со всеми лекарственными средствами.

Кортексин (полипептиды коры головного мозга скота) — препарат с доказанной эффективностью на клиническом, биологическом, клеточном, генетическом и молекулярном уровнях [22]. Он воздействует на все этапы патологической цепи молекулярных событий, приводящих к гибели нейронов. Центральным звеном патологических процессов, протекающих в головном мозге на фоне гипоксии, является уменьшение содержания АТФ в нейронах мозга. Снижение синтеза увеличения расхода АТФ доказано сразу после стимуляции глутаматных рецепторов токсическими концентрациями глутамата. Известно, что снижение концентрации АТФ в нейронах во время гиперстимуляции глутаматных рецепторов может нарушить систему внутри- и межклеточной сигнализации в нейронах мозга, в частности ионный гомеостаз, активность ферментов гликолиза и окислительного фосфорилирования, захват Са 2+ митохондриями и синтез белков. Эти процессы могут лежать в основе гибели нейронов после гипоксии и токсического действия избыточно присутствующего в синаптической щели глутамата. Кортексин способен восстанавливать содержание АТФ после действия токсических концентраций глутамата в молодых и старых нейронах. Пептиды препарата оказывают прямое и опосредованное нейротрофическое воздействие на клетки, стимулируя рост нейритов или снижая гибель нейронов, культивируемых в среде, лишенной ростовых факторов. Основные механизмы этого влияния, вероятно, базируются на изменении экспрессии генов, регулирующих синтез собственных нейротрофических факторов, таких как мозговой нейротрофический фактор (BDNF) и фактор роста нервов (NGF). Препарат обладает множественными эффектами, в том числе осуществляет каскадную регуляцию апоптоза, экспрессию нейротрофических факторов, активацию энергетического обеспечения нервной клетки и митохондриального потенциала, улучшает функционирование рецепторов глутамата и регулирует концентрацию Са в клетке. Через систему противовоспалительных цитокинов кортексин улучшает нейротрофическое обеспечение нервного волокна и уменьшает аутоиммунную агрессию, способствуя восстановлению и росту аксонов. Предполагается, что положительный эффект кортексина объясняется не только действием полипептидных составляющих, но и нейрохимической активностью макро- и микроэлементов, а также витаминов (А, Е, В₁ и РР) [22]. В отличие от многих препаратов ноотропного действия, кортексин оказывает стимулирующий эффект на психические функции, а в ряде случаев корригирует аномальную биоэлектрическую активность мозга (подтверждено психологическими тестами и ЭЭГ). Препарат отличают также практически полное отсутствие побочных реакций и исключительно благоприятная переносимость пациентами любого возраста [22]. В 2009 г. The Open Neuropsychopharmacology Journal опубликовал исследование о применении препарата кортексин и его влиянии на когнитивные функции и поведенческие реакции (в условиях эксперимента) [23]. Недавно появились новые данные об опосредованном иммуностимулирующем действии кортексина [24]. Сбалансированность пептидов препарата, многоплановость тонких механизмов действия объясняют не только терапевтическую эффективность, но и отсутствие побочного действия препарата. Курс лечения составляет от 10 до 20 дней.

Однако при наличии у пациентов выраженной неврологической симптоматики (острые инсультоподобные эпизоды с общемозговой и очаговой симптоматикой, когнитивные нарушения, эпизоды головокружения или внезапного падения и т. д.) из-за использования на этом этапе синтезированных химически, чужеродных лекарственных средств рекомендуется добавление в схему терапии других препаратов. В то же время естественные метаболиты биохимических процессов в организме позволяют уже на ранних стадиях заболевания уменьшить прогрессирование процесса и предотвратить дальнейшую дегенерацию нейрона. Приоритетно назначение препаратов, влияющих на фосфолипиды и продукты их метаболизма — поскольку фосфолипиды являются основным структурным компонентом всех клеточных мембран, то от них напрямую зависят многочисленные функции клетки. Кроме фосфолипидов и холестерина в мембрану также встроены различные белки, которые являются рецепторами для гормонов, ферментов, биологически активных веществ. Нормальное функционирование белков, в том числе лекарственных препаратов пептидной природы, напрямую зависит от окружающих их фосфолипидов. С этой точки зрения несомненный интерес представляют данные исследований по использованию цитиколина. Рекогнан (цитиколин) — лекарственное средство, хорошо изученное и широко применяющееся при разных формах цереброваскулярной патологии в странах Западной Европы, США и Японии в течение последних 30 лет [25]. Цитиколин — естественный метаболит биохимических процессов в организме, т. е. он не является чужеродным химическим соединением, ксенобиотиком, как большинство лекарственных средств. В его состав входят цитидин и холин, связанные дифосфатным мостиком, и он является необходимым промежуточным соединением в синтезе фосфатидилхолина, основного мозгового фосфолипида, в пути синтеза фосфолипидов (путь Кеннеди). Цитиколин уменьшает потерю фосфатидилхолина, входящего в состав клеточной мембраны, участвует в синтезе нейромедиатора ацетилхолина, стимулирует активность тирозингидроксилазы и секрецию дофамина. В экспериментах цитиколин снижал нейронную дегенерацию в гиппокампе крыс, вызванную инъекцией бета-амилоидного белка [26]. Бета-амилоид является нормальным белком организма. Степень когнитивных расстройств прямо пропорциональна его накоплению. Холин в сочетании с цитидином стимулирует секрецию нормального нейротрофного амилоидного белка-предшественника мозговыми клетками крыс. Цитиколин способен снижать отложение бета-амилоида в головном мозге, что клинически проявляется в улучшении интегральных показателей когнитивных функций. Кроме воздействия на бета-амилоид, нейропротективное действие цитиколина, вероятно, обусловлено перераспределением основного транспортера глутамата EAAT2 в микродомены липидных рафтов, которое приводит к повышению усвоения глутамата. С учетом этих данных было проведено множество клинических исследований оценки эффективности цитиколина в лечении когнитивных расстройств, связанных со старением головного мозга, цереброваскулярными заболеваниями и деменцией [27]. В европейских клинических исследованиях установлено, что введение препарата в разных дозах при разной продолжительности лечения более существенно улучшало неврологические функции, способствовало раннему восстановлению двигательной и когнитивных функций [28]. В терапии пациентов с ПМЛ цитиколин играет еще одну немаловажную роль: он оказывает иммуномодулирующее действие, которое основывается на снижении плазменных уровней гистамина, при одновременном повышении ФНО-α [29]. Курс лечения длительный (до 6—12 мес).

Заключение

ПМЛ — заболевание, которое встречается у пациентов с различной патологией, включая нейроинфекции, ревматоидный артрит, при использовании некоторых лекарственных препаратов, поэтому врачу-клиницисту крайне важно знать диагностические критерии этой нозологии, уметь правильно поставить диагноз, как можно раньше начать симптоматическую терапию. Это позволит улучшить состояние пациента с учетом того, что эффективного лечения ПМЛ до сих пор не существует. До настоящего момента широко используются противовирусные препараты, цитостатики, антагонисты серотониновых рецепторов, плазмаферез. Однако следует заметить, что все вышеописанные методы возможны лишь после установления причин ПМЛ, в то время как пациент нуждается в экстренной помощи. Поэтому целесообразно применять схемы патогенетической терапии с использованием препаратов, обладающих плейотропными эффектами.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

1 Письмо Федеральной службы по надзору в сфере здравоохранения от 7 февраля 2014 г. № 02И-110/14 «О новых данных по безопасности лекарственного препарата Бенлиста». [The letter of the Federal service for supervision in the sphere of health № 02И-110/14 dated February, 07 2014»About new data about safety of drug Benlysta». (in Russ.)]. http://www.garant.ru/products/ipo/prime/doc/70485650/#ixzz3OWJlGxDT

2 Инструкция по медицинскому применению препарата диакарб.

Источник