вальпроевая кислота в чем содержится

Вальпроевая кислота: описание, инструкция, цена

Белый мелкокристаллический порошок, легко растворим в воде и этаноле.
Фармакологическое действие

Противоэпилептическое средство, оказывает центральное миорелаксирующее и седативное действие. Механизм действия связан с повышением содержания ГАМК в ЦНС (за счет ингибирования ГАМК-трансферазы, а также с уменьшением обратного захвата ГАМК в головном мозге), в результате чего снижается возбудимость и судорожная готовность моторных зон головного мозга. По др. гипотезе, действует на участки постсинаптических рецепторов, имитируя или усиливая тормозящий эффект ГАМК. Возможное прямое влияние на активность мембран связано с изменениями проводимости для K+. Улучшает психическое состояние и настроение больных, обладает антиаритмической активностью.
Фармакокинетика

Вальпроевая кислота (1-3%) и ее метаболиты (в виде конъюгатов, продуктов окисления, в т.ч. кетометаболитов) выводятся почками; небольшие количества выводятся с фекалиями и с выдыхаемым воздухом.

При сочетании с др. лекарственными ЛС T1/2 может составлять 6-8 ч вследствие индукции метаболических ферментов, у больных с нарушением функции печени, пожилых больных и детей до 18 мес может быть значительно длительнее.

Пролонгированная форма характеризуется отсутствием латентного времени абсорбции, медленной абсорбцией, более низкой (на 25%), но относительно более стабильной концентрацией в плазме между 4 и 14 ч.
Показания к применению

Эпилепсия различного генеза.

Эпилептические припадки (в т.ч. генерализованные и парциальные припадки, а также на фоне органических заболеваний мозга).

Изменения характера и поведения (обусловленные эпилепсией).

Фебрильные судороги (у детей), детский тик.

Маниакально-депрессивный психоз с биполярным течением, не поддающийся лечению препаратами Li+ или др. ЛС.

Специфические синдромы (Веста, Леннокса-Гасто).
Противопоказания

Гиперчувствительность, печеночная недостаточность, острый и хронический гепатит, нарушения функции поджелудочной железы, порфирия, геморрагический диатез, выраженная тромбоцитопения, период лактации.
С осторожностью

Угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), органические заболевания головного мозга, заболевания печени и поджелудочной железы в анамнезе; гипопротеинемия, умственная отсталость у детей, врожденные ферментопатии, почечная недостаточность, беременность, детский возраст до 3 лет.
Режим дозирования

Внутрь, во время еды или сразу после еды, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды, 2-3 раза в день. Сироп можно смешивать с любой жидкостью или добавлять к небольшому количеству пищи.

Детям при массе тела менее 20 кг не следует применять таблетки с контролируемым высвобождением.

В/в струйно, по 400-800 мг или в/в капельно, из расчета 25 мг/кг в течение 24, 36, 48 ч. При решении перейти на в/в введение после перорального применения первое введение проводят в дозе 0.5-1 мг/кг/ч через 4-6 ч после последнего приема внутрь.
Побочное действие

Со стороны органов чувств: диплопия, нистагм, мелькание ‘мушек’ перед глазами.

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза: угнетение костномозгового кроветворения (анемия, лейкопения); тромбоцитопения, снижение содержания фибриногена и агрегации тромбоцитов, приводящие к развитию гипокоагуляции (сопровождается удлинением времени кровотечения, петехиальными кровоизлияниями, кровоподтеками, гематомами, кровоточивостью и др.).

Со стороны обмена веществ: снижение или увеличение массы тела.

Аллергические реакции: кожная сыпь, крапивница, ангионевротический отек, фотосенсибилизация, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Лабораторные показатели: гиперкреатининемия, гипераммониемия, гиперглицинемия, гипербилирубинемия, незначительное повышение активности ‘печеночных’ трансаминаз, ЛДГ (дозозависимое).

Со стороны эндокринной системы: дисменорея, вторичная аменорея, увеличение молочных желез, галакторея.

Прочие: периферические отеки, алопеция.
Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, диарея, нарушение функции дыхания, мышечная гипотония, гипорефлексия, миоз, кома.

Лечение: промывание желудка (не позже 10-12 ч), прием активированного угля, форсированный диурез, поддержание жизненно важных функций, гемодиализ.
Взаимодействие

Вальпроевая кислота усиливает эффекты, в т.ч. побочные, др. противоэпилептических ЛС (фенитоин, ламотриджин), антидепрессантов, антипсихотических ЛС (нейролептиков), анксиолитиков, барбитуратов, ингибиторов МАО, тимолептиков, этанола. Добавление вальпроевой кислоты к клоназепаму в единичных случаях может приводить к усилению выраженности абсансного статуса.

При одновременном применении вальпроевой кислоты с барбитуратами или примидоном отмечается повышение концентрации последних в плазме.

Снижает клиренс зидовудина на 38%, при этом его T1/2 не изменяется.

Трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, антипсихотические ЛС (нейролептики) и др. ЛС, снижающие порог судорожной готовности, уменьшают эффективность вальпроевой кислоты.

При сочетании с салицилатами наблюдается усиление эффектов вальпроевой кислоты (вытеснение из связи с белками плазмы), усиливает эффект антиагрегантов (АСК) и непрямых антикоагулянтов.

При сочетании с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином, мефлохином снижается содержание вальпроевой кислоты в сыворотке крови (ускорение метаболизма).

Фелбамат повышает концентрацию вальпроевой кислоты в плазме на 35-50% (необходима коррекция дозы).

При одновременном применении вальпроевой кислоты с этанолом и др. ЛС, угнетающими ЦНС (трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО и антипсихотические ЛС), возможно усиление угнетения ЦНС.

Этанол и др. гепатотоксические ЛС увеличивают вероятность развития поражений печени.

Вальпроевая кислота не вызывает индукции микросомальных ферментов печени и не снижает эффективности пероральных контрацептивов.

Во время лечения целесообразен контроль активности ‘печеночных’ трансаминаз, концентрации билирубина, картины периферической крови, тромбоцитов крови, состояния системы свертывания крови, активности амилазы (каждые 3 мес, особенно при комбинации с др. противоэпилептическими ЛС).

Пациентам, которые получают др. противоэпилептические ЛС, перевод на прием вальпроевой кислотой следует проводить постепенно, достигая клинически эффективной дозы через 2 нед, после чего возможна постепенная отмена др. противоэпилептических ЛС. У пациентов, не получавших лечения др. противоэпилептическими ЛС, клинически эффективная доза должна быть достигнута через 1 нед.

Риск развития побочных эффектов со стороны печени повышен при проведении комбинированной противосудорожной терапии, а также у детей.

Не допускается прием напитков, содержащих этанол.

Перед хирургическим вмешательством необходим общий анализ крови (в т.ч. числа тромбоцитов), определение времени кровотечения, показателей коагулограммы.

При возникновении на фоне лечения симптоматики ‘острого’ живота до начала оперативного вмешательства рекомендуется определить активность амилазы в крови для исключения острого панкреатита.

Во время лечения следует учитывать возможное искажение результатов анализов мочи при сахарном диабете (вследствие повышения содержания кетоновых тел), показателей функции щитовидной железы.

При развитии любых острых серьезных побочных эффектов необходимо немедленно обсудить с врачом целесообразность продолжения или прекращения лечения.

Для снижения риска развития диспепсических расстройств возможен прием спазмолитиков и обволакивающих ЛС.

Резкое прекращение приема вальпроевой кислоты может привести к учащению эпилептических припадков.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Источник

Эпилепсия, методы ее лечения и роль вальпроевой кислоты в терапии заболевания

Как лечить эпилепсию — задача по сей день нерешенная.

Автор

Редакторы

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Эпилепсия — одно из широко распространенных нервных заболеваний, характеризующееся прежде всего возникновением судорог. Ее терапия включает в себя длительный (часто пожизненный) прием противоэпилептических препаратов (ПэП). До 40% страдающих от эпилепсии — женщины детородного возраста. Для матерей-эпилептиков особенно опасным является то, что им приходится принимать ПэП в больших дозах во время беременности. Прием ПэП-медикаментов (например вальпроата) может приводить к нарушениям развития эмбриона — т.н. фетальный вальпроатный синдром, который приводит к структурным дефектам почти всех систем организма, отставанию в развитии и к умственной неполноценности.

Конкурс «био/мол/текст»-2013

Эта статья представлена на конкурс научно-популярных работ «био/мол/текст»-2013 в номинации «Своя работа».

Спонсор конкурса — дальновидная компания Thermo Fisher Scientific. Спонсор приза зрительских симпатий — фирма Helicon.

Эпилепсия и ее терапия

Рисунок 1. Генри Перш: Исцеление женщины с падучей болезнью в последовательной серии изображений, из «Книги деяний Святого Луи», 15-й век.

Эпилепсия является патологией, известной человечеству еще в древности (падучая болезнь — одно из первых названий этого недуга; лечили ее изгнанием бесов из тела жертвы — говорят, некоторым помогало; рис. 1). Она может затрагивать сенсорные, моторные, вегетативные функции, память, поведение, эмоциональный статус, восприятие, речь, поведение. Само определение болезни вызывало споры на протяжении долгого времени, пока, наконец, в 2005 г. Международная лига борьбы с эпилепсией не утвердила следующие постулаты:

Сегодня около 2% людей во всем мире страдают от эпилепсии, что характеризует ее как одно из самых распространенных неврологических заболеваний. Если не вдаваться в подробности, то возникновение эпилептического припадка вызывается дисбалансом тормозной (основной медиатор — γ-аминомасляная кислота, ГАМК) и возбуждающей (основной медиатор — глутамат) систем головного мозга [8]. Перед припадком действие глутамата намного пересиливает действие ГАМК в какой-либо области мозга, и нейроны этой области начинают генерировать электрические импульсы не разрозненно, как это происходит обычно, а синхронно. Возникает т.н. эпилептический очаг, где клетки разряжаются одновременно. На электроэнцефалограмме (ЭЭГ) можно наблюдать ужасающую картину (рис. 2).

Рисунок 2. Сравнение электроэнцефалограмм здорового пациента и пациента с ювенильными миоклоническими судорогами (одной из форм наследственной эпилепсии, проявляющейся в пубертате).

Прием лекарств является в настоящее время первой и самой важной частью лечения эпилепсии. Обычно рекомендуется начинать с монотерапии противоэпилептическими препаратами (ПэП), что позволяет подавитьприкадки или хотя бы минимизировать частоту приступов у 50–70% пациентов. Для лечения пациентов, которым монотерапия не помогает, используется политерапия, т.е. сочетание нескольких антиконвульсантов. Среди часто используемых ПэП можно назвать вальпроевую кислоту, вигобатрин, тиагабин, ламотриджин, окскарбамозепин, фельбамат, топирамат, габапентин, леветирацетам, зонисамид, прегабалин. Если же медикаментозное лечение не помогает и в этом случае, то используют крайние меры: хирургическое иссечение эпилептогенного очага, кетогенную диету и глубокую вагусную стимуляцию мозга [16], [19].

Для многих ПэП сначала было показано их антиконвульсаторное (т.е., препятствующее возникновению припадка) действие, а затем уже начали выяснять конкретный механизм, по которому препарат предотвращает развитие припадка. Например, лекарство может влиять на работу потенциал-чувствительных ионных каналов и не давать клетке возможность генерировать потенциал действия; может усиливать влияния ГАМК-ергичекой системы, вызывать ослабление влияния глутаматергической системы через рецепторы медиатора, может влиять непосредственно на высвобождение медиаторов. Для части лекарств характерно сочетание нескольких вышеприведенных механизмов [8], [16].

Однако одновременно с изучением терапевтической активности препаратов начали выявляться серьезные побочные эффекты, характерные для ПэП. Поэтому лечение в каждом случае должно подбираться индивидуально, с учетом особенностей конкретного пациента. Особую группу риска представляют женщины-эпилептики детородного возраста, потому что для них стоит не только вопрос, как забеременеть (ПэП изменяют обмен веществ организма и его гормональный фон), но и как сохранить здоровье будущему ребенку — ведь все ПэП тератогенны, т.е. вызывают у ребенка и физические, и умственные дефекты.

Вальпроевая кислота

Одним из самых широко применяемых и изученных препаратов для лечения эпилепсии является вальпроевая кислота. Она помогает в разных дозах пациентам при практически всех разновидностях судорог, в любом возрасте, и именно ее назначают врачи, когда нужно купировать (заблокировать) припадок у пациента с неизвестной этиологией заболевания.

Рисунок 3. Вальпроевая кислота. Слева — химическая структура вальпроевой кислоты. Справа — Валериана лекарственная, из которой ее получают.

Вальпроевая кислота (встречается в литературе как ВПК или анион соли вальпроат) — производное валерьяновой кислоты, получаемой из эфирного масла травянистого растения валерианы лекарственной (Valeriana officinalis). ВПК была открыта в 1882 году Бартоном (B. Burton), но только в 1963 году было обнаружено ее противосудорожное действие. На сегодня, вальпроевую кислоту используют не только в спектре эпилептических заболеваний, но и при лечении биполярных нарушений, старческой деменции, лейкемии, шизофрении, мигрени, депрессиях. Антиэпилептическое действие препарата обычно связывают с тем, что он повышает тормозную активность ГАМК через увеличение ее синтеза и уменьшение деградации. Также показано нейропротекторное действие вальпроата [1], [8]. Известно, что в зоне судорожного очага нейроны повреждаются, но при введении ВПК до припадка или сразу после него, доля погибших клеток намного снижается, и снабжение клеток питательными веществами (нейротрофика) усиливается. (В частности, такое действие наблюдалось в гиппокампе — части головного мозга, ответственной за формирование памяти и ориентировки в пространстве.)

Однако лечение вальпроатом оказывает и непосредственное негативное воздействие на организм пациента-эпилептика, причем, чем выше доза препарата, тем больше обнаруживается нарушений в организме. Если говорить о самых частых проявлениях, то это увеличение массы тела, метаболические осложнения, уменьшение ночной продолжительности сна, панкреатит, острая печеночная недостаточность, коагулопатии, различные реакции гиперчувствительности, энцефалопатия, эмоциональные расстройства, депрессия, нарушения функционирования эндокринной и репродуктивной систем. Последнее особенно отчетливо проявляется у женщин: синдром поликистоза яичников, нарушения фармакокинетики пероральных контрацептивов, нарушения менструального цикла [2], [19]. Кроме того, ВПК затрудняет процесс имплантации эмбриона на начальных стадиях беременности, понижая экспрессию необходимых для этого белков (ламинина, коллагена-IV и виментина) [6]. И именно вальпроевая кислота является самым опасным препаратом для беременных женщин: она легко проникает через плацентарный барьер [3] и вызывает множество необратимых изменений зародыша.

В 1984 году впервые был описан фетальный вальпроатный синдром [4], при котором характерно возникновение мальформаций (структурных дефектов; рис. 4) сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, скелета, черт лица; появляются аномалии глаз и центральной нервной системы (самое типичное для вальпроата — незакрытие нервной трубки), респираторного тракта [7], [18]. Само физическое развитие после рождения замедляется: дети меньше весят и медленнее растут, чем их сверстники. Частота таких явлений при монотерапии ВПК в три раза выше по сравнению с монотерапией любым другим ПэП.

Рисунок 4. Мальформации при фетальном вальпроатном синдроме.

Встает вопрос: что же может принести больший вред ребенку? Эпилептический припадок матери во время беременности (а это как минимум резкое уменьшение поступления кислорода в мозг плода, как максимум — его гибель) или лекарственная терапия для предотвращения развития этого припадка? Рассматривая статистику, подсчитанную для людей, на этот вопрос ответить практически невозможно. Поэтому проводят исследования на моделях животных, — в частности, на крысах.

Автор этой статьи взяла четыре группы крыс:

Оказалось, что неблагоприятные исходы беременностей присутствовали во всех группах, кроме контрольной (для группы, получавшей ВПК, — 87,8%; для группы, подвергшейся эпилептическим припадкам вследствие введения ПТЗ, — 50%, для группы, получавшей и ВПК, и ПТЗ, — 100%), однако только у крысят, подвергавшихся только действию ВПК in utero, наблюдалось сильное замедление физического развития (критерии: открытие глаз, набор массы и рост вплоть до взрослого состояния) и увеличение тревожности в поведенческих тестах. Также крысятам уже в выросшем состоянии проводилась МРТ-диагностика, опять же выявившая нарушения в основном в группе, получавшей только вальпроат: на рис. 5 крупные белые пятна на верхней линейке рисунков означают расширение желудочков мозга. Уменьшаются объемы и изменяется клеточная структура многих частей головного мозга:

Рисунок 5. Томографические срезы мозга двухмесячных крыс, получавших ВПК пренатально в первом триместре (A—D), и крыс из контрольной группы (E—H), режим Т2 RARE. Явственно видны расширения желудочков мозга у опытной группы.

исследование автора статьи

Таким образом, мы можем говорить о том, что пренатальное действие вальпроата может влиять на физическое развитие плода и изменять структуру головного мозга на всю последующую жизнь, затрагивая и моторные функции, и процесс формирования эмоций, и память, и поведение в целом, и это воздействие куда более губительно, чем действие самого припадка.

В других исследованиях обнаружено, что крысята, подвергавшиеся in utero действию ВПК (доза 600–800 мг/кг), меньше весили, их развитие замедлялось, они обладали пониженной болевой чувствительностью и, напротив, повышенной чувствительностью к неболевым стимулам, локомоторной гиперактивностью и стереотипией в сочетании с низкой исследовательской мотивацией, пониженным уровнем социального поведения; у них наблюдалось уменьшенное акустическое преимпульсное ингибирование (т.е. снижение моторной реакции на резкий звук). Обычно такие же нарушения выявляют в патологиях аутизма [12], [14].

Сейчас все активнее исследуют влияние вальпроата не только на животных моделях, но и на людях, изучая статистику отклонений и проводя психологические тесты. Корреляцию между внутриутробным влиянием ВПК и развитием заболеваний спектра аутизма можно считать доказаной: IQ у детей дошкольного и школьного возрастов и склонность с общению ниже нормы, внимание и обучаемость нарушены [11], [15], [17].

Заключение: иметь или не иметь?

Полностью отказаться от использования вальпроевой кислоты в медицине сейчас не представляется возможным. Скорее, наоборот, — открываются всё новые перспективы ее использования (например, рак [2]) и все новые молекулярные мишени (например, действие ВПК на ДНК через ингибирование фермента гистон-деацетилазы, способствующей деконденсации хроматина [2]). Однако очевидно, что необходимо бороться с целым букетом побочных эффектов, которые препарат вызывает. Во-первых, следует более осторожно относиться к самому назначению препарата пациентам, находящимся в «зоне риска» — женщинам, детям и людям пожилого возраста. Во-вторых, исследователи пытаются модифицировать химическую структуру вальпроата с целью уменьшить количество его побочных эффектов и найти менее тератогенные его аналоги. В-третьих, поскольку эффекты ВПК являются дозозависимыми, можно попытаться сократить общую дозу вещества при сохранении нужных эффектов — например, за счет уменьшения количества ВПК, действующего не на мозг (а при внутривенном введении вальпроат через кровоток распределяется по всему организму). Это, например, возможно с помощью адресной доставки вальпроевой кислоты в составе наночастиц или другими современными методами: если помочь препарату эффективно преодолевать гематоэнцефалический барьер, теоретически можно снизить дозу на несколько порядков и обезопасить плод [5].

Но почему же просто не использовать другие ПэП или не создавать новые, когда ясно, на что именно надо действовать? За последние тридцать лет было создано более 15 новых лекарств от эпилепсии. Однако предсказать побочные эффекты при длительном применении, используя классические доклинические модели на животных (с использованием того же пентилентетразола) порой очень трудно. (Как пример можно привести токсическое воздействие при длительном применении фелбамата и вигабатрина.) Также ко многим новым лекарствам вырабатывается привыкание, и пациенту приходится менять лечение (что уже само по себе нехорошо). И, что самое главное, на 20–30% пациентов ПэП нового поколения вообще не действуют [10].

С другой стороны, хотя замены классическим ПэП все еще не создано, именно в последние несколько лет можно смело сказать, что «лед тронулся, господа присяжные заседатели». Обнаружены и изучаются новые молекулярные мишени лекарств и их влияние на воспалительный ответ и иммунную систему, дисфункцию гематоэнцефалического барьера, рецепторы клеточных каналов и систему медиаторов центральной нервной системы (рис. 6).

Рисунок 6. Новые молекулярные мишени, являющихся зоной повышенного интереса для будущих исследований эпилепсии.

Удлиняется и корректируется доклиническая часть исследований, и разрабатываются усовершенствованные модели эпилепсии на животных. Часть из новых ПэП уже не дает некоторых побочных эффектов (например, габапентин (Neurontin; Pfizer) или леветицерам (Keppra; UCB Pharma) не вызывают дерматологическую чувствительность). Внимание к проблеме эпилепсии со стороны общества становится все более пристальным, появляется даже спонсирование из частных фондов. Так что, кажется,

О, сколько нам открытий чудных
Готовят просвещенья дух
И опыт, сын ошибок трудных,
И гений, парадоксов друг,
И случай, бог изобретатель.
А.С. Пушкин

Источник

Вальпроевая кислота (кол) (венозная кровь) в Кара-Балта

Исследование концентрации вальпроевой кислоты в крови с целью подбора оптимальной дозы препарата и предотвращения развития побочных эффектов лечения.

Приём и исследование биоматериала

Когда нужно сдавать анализ Вальпроевая кислота (кол)?

Подробное описание исследования

В центральной нервной системе поддерживается равновесие между процессами возбуждения и торможения, что обеспечивается выделением биологически активных веществ — посредников передачи сигналов между нервными клетками. Подобные вещества называют нейромедиаторами. К ним относятся: серотонин, ацетилхолин, аденозин, глутамат, гамма-аминомасляная кислота и другие.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) является главным нейромедиатором, обеспечивающим процессы торможения в центральной нервной системе посредством снижения активности клеток мозга — нейронов. Недостаточное выделение ГАМК способствует развитию патологического возбуждения в головном мозге и может провоцировать развитие эпилептических приступов.

Эпилепсия представляет собой распространенное неврологическое заболевание. В основе его развития — преобладание процессов активации нейронов над торможением, что приводит к образованию очагов патологического возбуждения. Клинически это проявляется в виде эпилептических припадков, которые могут иметь различный вид. У некоторых пациентов они сопровождаются сокращением одной или нескольких групп мышц, нарушением речи, у других развиваются судорожные движения тела, при этом люди на время теряют сознание.

Кроме эпилепсии избыточная активация некоторых отделов мозга наблюдается при психических заболеваниях, например тревожных расстройствах и мании. В подобном случае причина нарушений также лежит в снижении концентрации ГАМК в центральной нервной системе.

Вальпроевая кислота служит важным препаратом в лечении заболеваний, связанных с дефицитом ГАМК. В основе его действия — подавление фермента трансферазы гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК-трансферазы), что приводит к повышению концентрации ГАМК в нервной системе.

Указанный препарат назначается при неврологических заболеваниях, таких как эпилепсия, детские тики и фебрильные судороги, мигрень, а также при психических заболеваниях, например биполярном аффективном расстройстве, панических атаках.

Данный препарат обладает высокой биодоступностью и быстро всасывается в кишечнике. Однако его назначение и подбор оптимальной дозы составляют трудность из-за особенностей динамики выведения из организма. Продукты, образовавшиеся при метаболизме вальпроевой кислоты, выводятся в количестве, не аналогичном поступившему в организм препарату, имеется некоторая задержка во времени, что связано с биохимическими особенностями.

Это создает предпосылки для накопления избыточного количества вальпроевой кислоты в организме, что угрожает интоксикацией, поражением печени, угнетением нервной системы.

Чтобы не допустить подобных осложнений лечения, подобрать оптимальную дозу вальпроевой кислоты, необходимо регулярно контролировать уровень препарата в крови. Это особенно важно для людей, которым показан длительный прием препарата и тем, у кого имеются хронические заболевания печени.

Источник