г ксф препараты что это

Разновидности колониестимулирующих факторов при лечении онкологии

Медицинские науки

Похожие материалы

Основной проблемой химиотерапии злокачественных новообразований является токсичность. Все цитостатические препараты обладают токсичностью, что обусловлено их недостаточной избирательностью действия в отношении опухолевой ткани. Быстропролиферирующие опухолевые клетки под воздействием противоопухолевых препаратов повреждаются в большей степени, чем нормальные. Однако пролиферативная активность гемопоэтических клеток, также, как и большинства опухолевых клеток, — достаточно высокая. Исходя из логических значений предыдущих высказываний, одним из неблагоприятных клинических проявлений цитостатической терапии, которое может представлять угрозу жизни больного, является миелотоксичность. Для профилактики и купирования костномозговой недостаточности применяют гемопоэтические факторы роста.

Гемопоэтические факторы роста — это большое «семейство» цитокинов, которые ответственны за регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональные особенности всех ростков гемопоэза. К настоящему времени выделено более 20 таких цитокинов, воздействие некоторых из них оценено в клинических испытаниях последнего десятилетия.

Многие из этих цитокинов играют важную роль не только в гемопоэзе, но и в других биологических процессах. В качестве примера в иммуномодуляции, в острых воспалительных реакциях. В то же время часть из этих цитокинов выполняет функции аутокринных или паракринных факторов роста опухоли. Более того, известны так называемые ингибиторы гемопоэза, которые играют важную роль в патогенезе заболеваний. Некоторые из таких цитокинов одобренны в клинических испытаниях в качестве препаратов, которые могут снижать количество активно делящихся гемопоэтических клеток до введения цикло- и фазоспецифичной химиотерапии.

Наиболее распространенные из гемопоэтических факторов роста, зарегистрированные для использования в клинической практике во всем мире — колониестимулирующие факторы.

Колониестимулирующие факторы (КСФ) — это цитокины, которые необходимы для прогрессии клеток от полипотентной стволовой до зрелых дифференцированных клеток крови, обладающих также способностью влиять на функцию последних.

Эти колониестимулирующие факторы в настоящее время получают методами биотехнологии.

Гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) изначально был выделен из сыворотки мышей, получавших эндотоксин. При добавлении данного цитокина в культуру мышиных клеток миеломонобластного лейкоза он вызывал образование гранулоцитарных колоний.

Г-КСФ вызывает пролиферацию и дифференцировку клеток гранулоцитарного ростка кроветворения, а также может активировать стволовые клетки. Кроме того, он влияет на функции зрелых нейтрофилов. Мыши, у которых подавлялась продукция Г-КСФ, имели выраженную нейтропению без признаков нарушения созревания клеток крови других ростков. Рецепторы к Г-КСФ имеются на многих клетках, включающих, помимо клеток миелоидного ростка крови, также и нормальные эндотелиальные и трансформированные эпителиальные клетки.

Г-КСФ продуцируется клетками различных типов: эпителиальными и эндотелиальными, макрофагами и клетками стромы костного мозга. Эта продукция может значительно увеличиваться при воздействии бактериального эндотоксина. При текущей инфекции уровень Г-КСФ крови у больных повышается в несколько раз. Назначение Г-КСФ здоровым добровольцам приводит к увеличению содержания миелоидных предшественников в костном мозге и сокращению времени созревания нейтрофилов. Кроме того, происходит высвобождение зрелых и некоторой части незрелых форм нейтрофильных лейкоцитов из депо костного мозга, что сопровождается быстрым и дозозависимым повышением числа циркулирующих нейтрофилов. Это увеличение может достигать 15-20-кратного в сравнении с первоначальным их уровнем.

Нейтрофилы, продуцируемые в ответ на назначение Г-КСФ, при исследовании функции фагоцитоза и продукции перекисных соединений, не уступают нормальным нейтрофилам или даже превосходят их.

Из культуры Т-лимфобластной линии клеток человека был выделен ген, который кодировал ГМ-КСФ. Данный ген обусловливает синтез 144 аминокислотного полипептида, включающего проводниковый пептид, который состоит из 17 аминокислот. Синтезируется ГМ-КСФ Т-лимфоцитами, моноцитами, фибробластами, а также эндотелиальными клетками.

При стандартной химиотерапии есть возможность первичного применения КСФ для профилактики нейтропении, которая определялась после проведенного первого курса химиотерапии. Вторичное использование КСФ подразумевает в себе назначение препарата во время курса химиотерапии, осложнившегося тяжелой миелосупрессией с целью сокращения осложнений и уклонения необходимости редуцирования доз цитостатических препаратов. В конце концов, ГКСФ и ГМКСФ используют после курса химиотерапии в лечении фебрильной нейтропении для уменьшении ее продолжительности и осложнений. Однако требовательных рекомендаций для назначения КСФ при проведении стандартной химиотерапии к настоящему времени не разработано. Поэтому в мире по-разному относятся к назначению ГКСФ и ГМКСФ при проведении химиотерапии в стандартных дозах.

Действенность вторичной профилактики фебрильной нейтропении ГКСФ у пациентов с мелкоклеточным раком легкого подтверждена результатами плацебоконтролируемого исследования. В ходе этого исследования пациенты с фебрильной нейтропенией в анамнезе получали ГКСФ в следующем цикле химиотерапии. Больные в плацебогруппе, получавшие ГКСФ во втором цикле химиотерапии, имели более короткий период нейтропении и меньшую частоту фебрильной нейтропении. Те больные, которые продолжали получать плацебо во втором цикле, имели такой же уровень фебрильной нейтропении, как и во время первого цикла, в то время как частота фебрильной нейтропении была ниже. Уменьшение риска осложнений фебрильной нейтропении во время второго цикла, скорей всего, обусловлено снижением опухолевой массы в костном мозге,а также экстрамедуллярно, и повышение качества общесоматического статуса пациентов.

Также в ряде испытаний сравнивали различные препараты Г-КСФ между собой. В целом было проанализировано 25 исследований, в 5 из них оценивали профилактическое применение пэгфилграстима. 10 исследований проводилось с филграстимом и 5 — с ленограстимом. Исследуемые препараты продемонстрировали значимое падение риска развития ФН.

В клинической практике существует четыре препарата: филграстим (негликозилированный Г-КСФ), ленограстим (гликозилированный Г-КСФ), пэгфилграстим (филграстим, соединенный с полиэтиленгликолем), ГМ-КСФ.

К настоящему времени существуют публикации результатов исследований по применению Г-КСФ при широком спектре злокачественных опухолей и различных режимах миелосупрессивной ХТ.

В результатах исследованиях было показано, что в среднем достаточно 11 введений на цикл ХТ для достижения стандартных значений нейтрофилов. Потребность ежедневного введения этих препаратов обусловлена достаточно быстрым выведением Г-КСФ почками. Пэгфилграстим — это Г-КСФ пролонгированного действия, который вводится 1 раз за цикл ХТ. Пролонгированное действие пэгфилграстима обусловлено тем, что этот препарат практически не выводится с мочой, что позволяет ему дольше циркулировать в крови. Клиренс (показатель скорости удаления) пэгфилграстима осуществляется при его связывании с рецепторами нейтрофилов, что делает этот процесс саморегулирующимся: в этап нейтропении в крови сохраняются высокие концентрации пэгфилграстима, снабжающие его терапевтическое воздействие, а по мере увеличения числа нейтрофилов его концентрация быстро снижается.

Результативность всех трех препаратов была подтверждена в крупном метаанализе, включающем обозрение исследований. В ходе которого сравнивались группы пациентов, которым проводили различные режимы ХТ при солидных опухолях и лимфомах с применением первичной профилактики Г-КСФ, а также без них.

Были полученные результаты¸ которые не подтверждают сложившееся представление о необходимости добавления КСФ к антибактериальной терапии. Но в то же время некоторые пациенты с прогностическими признаками клинического осложнения все же нуждаются в назначении КСФ. Эти прогностические факторы могут включать пневмонию, гипотензию, полиорганную недостаточность, грибковую инфекцию и ожидаемый длительный этап тяжелой нейтропении. Использование КСФ вместе с антибиотиками у этих больных возможно по определенным показаниям.

В некоторых клинических исследованиях было так же изучено использование КСФ у больных с афебрильной нейтропенией. Несмотря на то, что продолжительность нейтропении III–IV степени была уменьшена при применении КСФ, значительного различия в других важных клинических параметрах — сроках госпитализации, продолжительности антибактериальной терапии, количестве положительных микробиологических высевов из крови — в группах больных с КСФ и плацебо не было получено. Отсюда следует, что использование КСФ у таких больных не может быть обязательной рекомендацией.

При проведении высокодозных химиотерапевтических режимов, которые не нуждаются в трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, требуются обязательного применения КСФ у пациентов с высокой вероятностью (>40%) глубокой нейтропении (III–IV степени).

Многочисленные режимы высокодозной химиотерапии носят миелоаблативный характер и нуждаются в поддержке гемопоэтическими стволовыми клетками. При этом применение КСФ после трансплантации аутологичного костного мозга, как показано множественными исследованиями, приводит к уменьшению продолжительности нейтропении, а у некоторых больных и к снижению длительности антибактериальной терапии и сроков госпитализации.

Можно сказать, что КСФ успешно используются для привлечении гемопоэтических стволовых клеток периферической крови как при аутологичной, так и при аллогенной трансплантации. Установление ГКСФ или ГМКСФ в течение 4–7 дней дает возможность получить достаточное для одной или двух трансплантаций количество гемопоэтических стволовых клеток периферической крови. При аутологичной трансплантации забор гемопоэтических стволовых клеток периферической крови может быть выполнен через 7–12 дней после окончания химиотерапии с последующей стимуляцией КСФ. В таком случае проведенная до забора химиотерапия позволяет увеличить содержание гемопоэтических стволовых клеток в крови и сократить риск их контаминации опухолевыми клетками.

Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток периферической крови способствует более быстрому восстановлению нейтрофилов и тромбоцитов по сравнению с трансплантацией костного мозга, что положительно сказывается на стоимости лечения.

Использование КСФ после инфузии гемопоэтических стволовых клеток периферической крови приводит к еще большему уменьшению периода нейтропении, при этом, однако, существенно не снижает продолжительность антибактериальной терапии или периода госпитализации больных.

Колониестимулирующие факторы вводят не ранее чем через 24 ч после цитостатиков, но не одновременно с ними. Использование КСФ противопоказано во время облучения органов грудной клетки, из-за риска осложнений.

Источник

Г ксф препараты что это

В соответствии с рекомендациями производителей Г-КСФ и ГМ-КСФ назначают через 24—48 ч после окончания химиотерапии и прекращают после достижения содержания нейтрофилов 10•10 9 /л. Этот относительно высокий порог выбран из-за ремаргинации, т. е. возвращения части нейтрофилов из крови в депо костного мозга после прекращения введения данных препаратов.

Риск повторной инфекции в случае более ранней отмены препарата на фоне начала восстановления гемопоэза незначителен. Во-первых, уровень тканевых нейтрофилов восстанавливается быстрее, чем циркулирующих, и меньше подвержен колебаниям, а во-вторых, период начавшегося увеличения содержания нейтрофилов редко сопровождается возникновением новой инфекции, даже если их количество менее 0,5•10 9 /л.

Безусловно, при продолжающейся инфекции или сохранении ее высокого риска (повреждение слизистых оболочек и кожного покрова), а также в случае тяжелого состояния больного введение миелоцитокинов целесообразно продолжать до достижения рекомендуемого уровня 10•109/л.

Попытки усилить гемопоэтический эффект Г-КСФ и ГМ-КСФ легли в основу рекомендаций назначать их как можно раньше, например одновременно с цитостатиками, однако это привело к отрицательному результату. В частности, у больных, получавших 5-фторурацил, топотекан, комбинированную терапию типа CHOP, DICEP одновременно с Г-КСФ, отмечали развитие более длительной и глубокой цитопении, чем у пациентов, не получавших цитокины.

В контролируемом исследовании по длительному назначению этопозида одновременно с ГМ-КСФ или плацебо выявлена значительно более выраженная нейтропения в группе получавших цитокин. Это можно объяснить тем, что миелоцитокины усиливают пролиферацию клеток-предшественниц нейтрофилов и этим способствуют их большей повреждаемости цитостатиками. В связи с этим не рекомендуется вводить миелоцитокины менее чем за 24 ч до начала последующего курса химиотерапии.

В связи с высокой стоимостью рекомбинантных гемоцитокинов некоторые авторы изучали возможность получения клинического эффекта при максимально экономном введении этих препаратов. Наибольшее снижение числа лейкоцитов обычно отсрочено на 5—7 дней от начала химиотерапии, что послужило основанием для сокращения дозы миелоцитокинов за счет их более позднего назначения. Г-КСФ или ГМ-КСФ начинали вводить через 4—8 дней после окончания лечения цитостатиками.

В некоторых работах по применению химиотерапии средней интенсивности этот подход оказался успешным, а в других, с более интенсивной химиотерапией, нет.

Нет окончательной ясности в определении пороговой величины лейкоцитов, которой требуется достигнуть для безопасного проведения последующего цитостатического курса при интенсификации лечения. Исследования показали безопасность начала последующих курсов после достижения содержания лейкоцитов 5•109/л после снижения. По мнению ряда авторов, количество 1,5—2,0•109/л с учетом ремаргинации после отмены миелоцитокина является низким для проведения дальнейшего лечения.

Отмена миелоцитокинов приводит к кратковременному сокращению числа клеток костного мозга, находящихся в цикле деления. В частности, опыты с ГМ-КСФ показали, что прекращение введения препарата сокращает пул делящихся клеток в 6 раз по сравнению с нормальным показателем. Данные изменения сохраняются в течение недели. Биологические механизмы этого эффекта до конца не выяснены; возможно, они связаны с высвобождением тормозящих гемопоэз цитокинов (ФНОа, Н-цепь ферритина, макрофагального ингибирующего протеина-la и др.) в ответ на увеличение миелоидной массы.

Кроме того, тормозящие гемопоэз цитокины могут выделяться макрофагами непосредственно в ответ на воздействие ГМ-КСФ.

Сокращение числа активно делящихся нормальных клеток костного мозга, как отмечалось, снижает риск их повреждения химиопрепаратами. Практически этого можно достичь после отмены миелоцитокинов, когда в течение нескольких дней пул предшественников гранулоцитопоэза, находящихся в цикле деления, сокращен в несколько раз. Попытки клинической реализации такой «миелопротекции» привели к неоднозначным результатам.

С одной стороны, назначение топотекана после оборванной стимуляции ГМ-КСФ с последующим назначением миелоцитокина после химиотерапии статистически достоверно уменьшало частоту глубокой нейтропении (с 27 до 77 %) по сравнению с результатами в группе пациентов, которым профилактику проводили только после химиотерапии. С другой стороны, 21-дневные курсы химиотерапии или очень интенсивные курсы в аналогичных условиях не позволили реализоваться протективному действию «оборванной стимуляции» цитокинами.

Осуществлялись попытки применения негативных регуляторов гемопоэза с той же целью. В одном из исследований выявлено протекторное действие трансформирующего фактора роста (ТФРb при введении мышам 5-фторурацила в летальной дозе. Выживаемость мышей, получивших перед химиотерапией тормозящие гемопоэз цитокины, была значительно выше.

Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021

Источник

Поддерживающая терапия при проведении современной химиотерапии (гемоцитокины и антиэметики)

*Пятилетний импакт фактор РИНЦ за 2020 г.

Читайте в новом номере

Современные цитостатические средства позволяют добиваться значительных успехов в лечении ряда злокачественных новообразований. Платой за лечебный эффект во многих случаях являются побочные реакции, достигающие иногда значительной степени выраженности.

Угнетение различных ростков кроветворения сопряжено с риском развития инфекционных осложнений (при нейтропении), кровотечений (при тромбоцитопении), а несвоевременное восстановление показателей крови задерживает начало очередного курса лечения, что при некоторых злокачественных новообразованиях неминуемо ведет к снижению эффективности проводимого лечения.

Эффективным средством борьбы с миелотоксичностью являются гемоцитокины, оказывающие стимулирующее влияние на клетки-предшественницы различных ростков кроветворения. Сегодня в клинической практике доступны и наиболее часто используются миелоидные колониестимулирующие факторы (КСФ; гранулоцитарный Г-КСФ и гранулоцитарно-макрофагальный ГМ-КСФ) и эритроидный фактор роста (эритропоэтин).

Основным показанием для применения миелоцитокинов является профилактика нейтропении и связанной с ней инфекции. Назначение КСФ после жесткого цикла химиотерапии с высокой вероятностью развития глубокой нейтропении называется первичной профилактикой. Ее начинают сразу после курса лечения до развития нейтропении и связанных с ней осложнений. Первичная профилактика показана также при лечении пациентов с повышенным риском развития миелодепрессии (метастатическое поражение костного мозга, повторные курсы химиолучевой терапии в анамнезе). Многочисленные контролируемые исследования с профилактическим использованием Г-КСФ показали существенное (на 40%) снижение частоты развития глубоких нейтропений, в том числе осложненных лихорадкой, а также уменьшение почти в 2 раза потребности в госпитализациях и антибиотикотерапии по сравнению с контрольной группой.
Миелоцитокины следует назначать с профилактической целью также тем пациентам, у которых после предыдущего курса химиотерапии уже наблюдалась глубокая нейтропения, осложненная лихорадкой. Вероятность развития в последующем инфекционных осложнений у таких больных очень высока. Назначение гемопоэтинов в такой ситуации называется вторичной профилактикой.

Характерным гематологическим недугом у онкологических больных является также анемия, которая развивается не только в результате опухолевой прогрессии, но и как следствие проводимой химиолучевой терапии, особенно при применении производных платины. Анемия, даже умеренная, значительно ухудшает качество жизни пациентов, снижает их сопротивляемость инфекции и другим осложнениям проводимого лечения, зачастую препятствует проведению специфической терапии. Коррекция анемии с помощью гемотрансфузий имеет много недостатков: высокий риск заражения вирусами гепатита и иммунодефицита, развитие гемосидероза внутренних органов, иммунодепрессия и др.
Сегодня для коррекции анемии целесообразнее использовать эритропоэтин, стимулирующий созревание красного ростка кроветворения. Применение эритропоэтина показано при анемиях различного генеза, в частности, он активен при миеломной болезни, анемиях, вызванных СПИДом, при миелодиспластическом синдроме, анемиях, индуцированных производными платины. Результаты одного из плацебо-контролируемых исследований показали, что использование эритропоэтина сократило потребность в гемотрансфузиях у больных с солидными опухолями с 45,5% в контрольной группе до 27,8% при применении в течение 3 мес и 10% при применении в течение 6 мес. Применение эритропоэтина в дозах от 150 до 900 МЕ/кг/нед приводило к восстановлению гематокрита до 38% и выше у 93,5% больных, не получавших в прошлом производных платины, и у 80,9% получавших ранее цитостатики этой группы.
Для развития эффекта эритропоэтина необходим определенный промежуток времени. Показано, что использование даже очень высоких доз препарата не приводит к немедленному повышению уровня гемоглобина.

Тошнота и рвота оцениваются пациентами как самое тяжелое осложнение противоопухолевого лечения. При отсутствии адекватной противорвотной терапии эти побочные явления не только ухудшают качество жизни больных, но и приводят к отказу от лечения вообще или от использования высокоэметогенных препаратов, часто в ущерб эффективности лечения.
Возникновение этих побочных реакций определяется не только свойствами используемых цитостатиков, но и психоэмоциональным состоянием больного, наличием в анамнезе заболеваний центральной нервной системы, функцией печени, почек, желудочно-кишечного тракта, предшествующей терапией.
Выделяют острую, развивающуюся в течение первых 24 ч, отсроченную, в течение последующих 2–6 сут, и предварительную тошноту и рвоту, которая может развиться у больных, получавших ранее химиолучевое лечение, сопровождавшееся острыми тошнотой и рвотой.
С помощью существующих в настоящее время антиэметиков у большинства пациентов удается купировать острую рвоту, в то время как отсроченная и предварительная рвота, имеющие, по-видимому, иные механизмы, значительно хуже поддаются лекарственному контролю.
Механизм развития тошноты и рвоты до конца не ясен, однако основная роль отводится рецепторам рвотного центра мозжечка и энтерохромаффинным клеткам тонкого кишечника, которые под воздействием цитостатиков или их метаболитов увеличивают синтез и секрецию серотонина, взаимодействующего с 5-НТ₃ рецепторами. Активация афферентных нейронов блуждающего нерва стимулирует нейроны рвотного центра, что в конечном итоге и вызывает рвоту.
Еще несколько лет назад высокие дозы метоклопрамида в сочетании со стероидами и дифенгидрамином или лоразепамом считались адекватной противорвотной терапией для предотвращения острой рвоты, индуцированной цисплатином, и были эффективными у 60% больных.
Появление нового класса блокаторов 5-НТ ₃ рецепторов позволяет купировать острую тошноту и рвоту у 40–60% больных при использовании в монотерапии, а в сочетании с дексаметазоном – у 60–70% пациентов. Эффективность этих препаратов в отношении отсроченной рвоты значительно меньше.
Клинически эффективность и переносимость перечисленых блокаторов 5-НТ₃ рецепторов (ондансетрон, трописетрон, гранисетрон) при использовании в адекватных дозах примерно одинакова, и выбор того или иного средства определяется исключительно экономическими соображениями.
Оптимальная разовая эффективная доза ондансетрона составляет 8 мг (при неэффективности она может быть повышена до 16–24 мг), трописетрона – 5 мг, гранисетрона – 3 мг.

Схемы для купирования различных типов тошноты и рвоты

Купирование острой тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином:

Купирование отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных цисплатином

Современные рандомизированные исследования показали одинаковую способность контролировать отсроченную тошноту (около 60%) и рвоту (45–50%) для комбинаций метоклопрамида per os с дексаметазоном и ондансетрона per os с дексаметазоном. Учитывая меньшую стоимость метоклопрамида, его комбинация с дексаметазоном считается сегодня стандартной для купирования отсроченной тошноты и рвоты:

Купирование острой тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенными цитостатиками:

Купирование отсроченной тошноты и рвоты, индуцированных умеренно эметогенными цитостатиками
Отсроченная тошнота и рвота при использовании умеренно эметогенных препаратов встречается сравнительно редко (тошнота в 12% случаев и рвота в 14% случаев) у пациентов, не имевших острой тошноты и рвоты, и не требует лекарственной коррекции. При наличии острых тошноты и рвоты частота этих побочных реакций возрастает (до 55% для отсроченной тошноты и 75% для отсроченной рвоты). Для купирования тошноты и рвоты в этих случаях рекомендуется:

Купирование предварительной рвоты
Предварительная тошнота и рвота развиваются при проведении повторных курсов химиотерапии, причем только у тех пациентов, у которых ранее имело место развитие хотя бы одного эпизода острой тошноты и рвоты. Частота этого осложнения составляет примерно 30%. Очевидно, что предварительная тошнота и рвота имеют совсем иные механизмы, чем острая и отсроченная, поэтому использование блокаторов 5-НТ₃ рецепторов и метоклопрамида в этой ситуации будет безрезультатным. Самым эффективным методом борьбы с предварительной тошнотой и рвотой является профилактика острой тошноты и рвоты на предшествующих курсах лечения. Учитывая психогенный характер этого осложнения, целесообразно применение седативных средств (диазепам, лоразепам, тазепам, феназепам и др.), желательны консультации психотерапевта, гипноз.
Антиэметики из группы блокаторов 5-НТ ₃ рецепторов выпускаются различными фармацевтическими компаниями под следующими торговыми названиями: ондансетрон, трописетрон, гранисетрон.
Рациональная противорвотная терапия должна быть неотъемлемой частью проводимого противоопухолевого лечения, так как она обеспечивает нормальное качество жизни пациента и облегчает работу медицинского персонала.
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что современная фармакология и биотехнология дали онкологам большое количество средств так называемой поддерживающей терапии. Их грамотное использование в сочетании со специфическим противоопухолевым лечением позволяет свести к минимуму неблагоприятное воздействие на организм человека цитотоксических агентов, значительно снизить риск угрожающих жизни осложнений и улучшить качество жизни онкологических больных.

Источник