что нового в лечении меланомы

Лечение меланомы новыми методами

Наши врачи совместно с ведущими научно-исследовательскими институтами участвуют в разработке новейших препаратов, благодаря которым лечение меланомы проходит более эффективно. Пациенты с меланомой должны иметь доступ к информации, которая касается экспериментальных лечебных программ. К сожалению больные и их близкие не получают правдивую информацию о терапии и конкретной лечебной стратегии. Пациент верит доктору, который кроме препаратов Дакарбазин и Интерферон Альфа предложить ничего не может.

Напомним еще раз

Основные методы диагностики при метастазах

— биопсия сторожевого лимфоузла,
— анализ на мутацию гена BRAF-600,
— анализ на ЛДГ,
— проверка на митотическую активность.

Почему при меланоме химиотерапия не помогает

Меланома не чувствительна ни к химио-, ни к лучевой терапии. Лечение меланомы не имеет алгоритма, его просто не существует. Например, при раке легкого есть алгоритмы, есть понимание, какие схемы (протоколы) препаратов назначать. При меланоме опухоль может изменять конфигурацию своих белков за короткое время.

Хирургия меланомы

Хирургическая операция проводится при наличии первичного очага. При необходимости лифодиссекции сторожевого лимфоузла, для предотвращения распространения раковых клеток по путям лимфотока. Хирургическое вмешательство как единственный метод лечения меланомы используется на ранних этапах развития меланомы без метастазирования.

В данном случае иссекается опухоль с окружающей кожей (от края опухоли на туловище и конечностях отступают минимум на 3-5 см, на лице-2-3 см), подкожной клетчаткой, фасцией или апоневрозом. Поэтому приходиться часто выполнять пластику, чтобы закрыть раневой дефект.

Современное лечение меланомы

На какие современные препараты возможно обратить внимание пациентам.

Приглашаем пациентов принять участие в новых методах лечения меланомы, а также в клинических испытаниях новых препаратов

Источник

Не только родинка

Меланома – злокачественная опухоль, развивающаяся из меланоцитов – клеток, отвечающих за выработку кожей темного пигмента. Считается, что меланома всегда развивается из невуса (родинки). Однако лишь каждая пятая меланома образуется на месте родинок. В 80 % случаев опухоль возникает спонтанно на неизмененной коже тела и лица, а также ладонях, стопах и даже под ногтями. Часто о появившемся образовании ошибочно говорят: «родинка появилась»…

Впрочем, далеко не в каждом случае растущая родинка или другой кожный дефект оказывается меланомой. Есть немало доброкачественных образований, которые не требуют радикальных вмешательств. Например, папилломы, бородавки…

Дерматолог с помощью простого и информативного исследования кожи — дерматоскопии изучит родинки и другие подозрительные участки кожи под многократным увеличением. Если на дерматоскопии доктор заметит признаки разрастания и воспаления, направит пациента к онкологу. И дальнейшие решения будут исходить уже от него.

Ранняя стадия

Хорошая новость заключается в том, что ранние формы заболевания в 90% случаев дают полное излечение путем локального хирургического иссечения опухоли под местной анестезией. Делать операцию нужно у онколога. Это максимальное щадящее и небольшое по объему вмешательство. Врач удаляет саму родинку и участок в 5–10 мм вокруг, вместе с кожей и подкожной клетчаткой. Если по результатам анализа подтверждается меланома, удаляется и рубец. Но ни в коем случае не пытайтесь убрать образование на коже без консультации с врачом. «Прижигание» лазером, аптечными растворами, «замораживание» жидким азотом не подходит. Во-первых, удаленную ткань нужно обязательно отправлять на гистологическое исследование, которое покажет, какой там идет процесс — доброкачественный или злокачественный. Во-вторых, лазер и жидкий азот не могут проникнуть в кожу на нужную глубину, чтобы убрать пораженную ткань полностью.

Новое в лечении

В 2019 году в официальные рекомендации по лечению меланомы были внесены препараты таргетной и иммунной терапии. Благодаря им пациенты, для которых еще 7 лет назад меланома была бы приговором, сегодня выживают и имеют все шансы на долгую жизнь.

Как они работают? Прежде всего, выясняется молекулярно-генетический вид опухоли. В половине случаев в удаленной меланоме обнаруживается мутация в гене BRAF. Мутация запускает в ткани процесс неуправляемого деления клеток – отсюда и меланома.

Таргетная терапия действует на генетическую составляющую меланомы, поэтому эффективна только при наличии мутации в гене. В России зарегистрированы два препарата из группы моноклональных антител, которые прерывают патологический сигнал к делению клеток.

Вторая стратегия — иммунотерапия. Лекарства из этой группы помогают иммунной системе лучше распознавать опухолевые клетки. Они называются ингибиторами контрольных точек иммунитета. Уничтожение больных клеток здесь происходит не напрямую, как при химиотерапии, а через активацию клеток иммунной системы. Под действием новых лекарств она включается и атакует опухоль.

Пусковой механизм

Только у 10% пациентов с меланомой диагноз наследственный. Если у ближайших родственников была меланома, можно посетить генетика и сдать кровь на гены предрасположенности к меланоме. Такой анализ сегодня можно сделать в крупных дерматологических и онкологических клиниках.

9 из 10 меланом – следствие злоупотребления солнечными лучами или солярием.

Даже однократный сильный солнечный ожог с покраснением, волдырями и температурой повышает риск меланомы вдвое. Если обгорали два раза – риск утраивается. Обгораете каждое лето? Будьте особенно внимательны к себе.

Меланома часто формируется спустя 20-30 лет после активного загара. Не важно — на солнце или в солярии. Недаром пик заболеваемости приходится на возраст 50-55 лет.

Средства от загара могут быть вредны

Согласно статистике, в мире ежегодно регистрируется прирост случаев меланомы. В чем причина? У специалистов есть несколько версий. Одна из них заключается в том, что озоновый слой продолжает истончаться, и все хуже защищает от ультрафиолета. Солнце действительность становится более «злым».

Еще одна гипотеза — солнцезащитные средства, возможно, могут спровоцировать рак.

Входящие в их состав физические УФ-абсорбенты, отражающие и рассеивающие солнечные лучи, оксид цинка и диоксид титана, химические УФ-фильтры могут быть небезопасны для кожи.

Кроме того, веря в надежную защиту крема, люди проводят на солнце больше времени и получают повышенные дозы опасного излучения.

Лучший способ защиты от меланомы — отказаться от загара. Особенно это актуально для людей со светлой кожей, веснушками и родинками.

При этом соблюдать правила дозирования солнечных лучей следует всем, вне зависимости от цвета кожи и волос. Загорать относительно безопасно утром – до 10:00 и во второй половине дня – после 16:00.

Не стоит забывать о регулярном самообследовании по принципу ABCDE, оценивая такие параметры невуса, как: A – асимметрия (asymmetry), B – границы (border), C- цвет (color), D – диаметр (diameter), E – эволюция (evolution).

Источник

Новые препараты для лечения меланомы

Сегодня новые препараты для лечения меланомы могут значительно продлить продолжительность жизни пациента, одни в большей степени, другие – в меньшей степени. Определенная часть из них пригодна для использования всех вариантов мутации, другая – только для одной определенной.

В Российской Федерации фармкомитетом зарегистрирован новый препарат для лечения меланомы 3-4 стадии – это вемурафениб, его торговое название «Зельбораф». Он предназначен для лечения пациентов, у которые выявлена BRAF-мутация.

В США и европейских странах применяет комбинация дабрафениба и траметиниба у пациентов с меланомой, у которых выявлена BRAF-мутация, а также ипилимумаб – у пациентов с любым вариантом генетической мутации.

Появились новые препараты для лечения меланомы которые находятся на стадии клинических испытаний:

• лабролизумаб (Anti-PD-1), который относится к принципиально новым лекарственным средствам;
• Опдиво (ниволумаб), содержащий моноклональные антитела, которые блокируют специфические опухолевые рецепторы, тем самым прекращая рост опухолевой ткани;
• KEYTRUDA (пемболизунаб), пердназначенный для лечения неоперабельных форм меланомы с отдаленными метастатическими очагами;

Препараты, направленные на изменения в гене BRAF

Почти половина всех меланом сопровождается изменениями в гене BRAF, который помогает им при росте.

Тафинлар (Тafinlar) –Дабрафениб (Дабрафениб) – блокируют белок, отвечающий за размножение и рост злокачественных клеток

Зелбораф (Zelboraf) – Dtvehfatyb, (Vemurafenib) – блокируют белки, ответственные за рост и размножением клеток опухолей

Мекинист ( Mekunist) – Траметиниб (trametinib )-блокираторы белка МЕК

Препараты предназначенные при изменениях в гене С-kit

Некоторые типы меланом характеризуются необычными изменениями генов. Чаще всего они имеют следующие локализации:

— подошвы ступней, ладони рук, под ногтями;
— на поверхности различных слизистых оболочек, чаще внутри рта;
— на участках постоянно открытых для действия солнечных лучей.

Почти треть таких меланом отличается изменениями в гене, называемом С-kit. Некоторые препараты, уже применяемые для лечения мутировавших видов рака, например, Матиниб (Gleevec) и Нилотиниб (Tasigna) используются для борьбы с изменениями в гене С-kit. Проводимые в настоящее время клинические исследования, нацелены на то, чтобы установить, могут ли новые препараты для лечения меланомы реально помочь пациентам.

Ипилимумаб

Это лекарственное средство с действующим веществом ипилимумаб (торговое название «Ервой, фармацевтическая компания производитель Bristol-Myers Squibb), содержащее определенные моноклональные противоопухолевые антитела, была разрешена к назначению пациентам с меланомой основным контролирующим департаментом США.

Принцип его действия заключается в воздействии на определенные антигены на поверхности некоторых Т-клеток. Такое влияние блокирует лимфоциты, которые могут оказывать влияние на клетки собственно меланомы. При введении препарата «Ервой» эти антигены блокируются, лимфоциты активируются и уничтожают злокачественные клетки. В результате такого специфического действия препараты отмечается его высокая результативность.

Показания к назначению «Ервой» – это лечение меланомы, некоторых вариантов рак легочной ткани и метастатические очаги в простате. Продолжительность лечения составляет 21 день, препарат вводится внутривенно каждые 4 дня. Наиболее хорошие результаты отмечаются при назначении препарата «Ервой» как препарата первой линии.

Результаты многочисленных международных исследований, представленные на ежегодном конгрессе американского онкологического сообщества в Чикаго, наглядно демонстрируют тот факт, что выживаемость пациентов, которые принимали препарат «Ервой» увеличивалась более чем на 10 месяцев. Кроме того, было отмечено торможение роста метастатических очагов. Через год после завершения курса терапии препаратом «Ервой» почти половина пациентов, участвовавших в исследовании еще были живы.

Зельбораф

Согласно полученным результатам клинических испытаний препарат «Зелбораф» – это единственное средство, которое повышает шансы выживаемости пациентов, у которых выявлена многоочаговая меланома, но соответствующего лечения они не получали. Лекарство предназначено для тех больных, у которых была выявлена BRAF – мутация при помощи диагностического исследования BRAF V600.

В 2011 году FDA разрешило использовать препарат «Зелбораф» как единственное подходящее средство для больных с неоперабельной формой меланомы или при наличии вторичных метастатических очагов, повышающее шансы на увеличение продолжительности жизни. Следует также отметить, что предложенный компанией Хоффман ля Рош диагностический тест для выявления мутации BRAF-белка, был также успешно зарегистрирован в странах Евросоюза и США.

На сегодняшний день препарат «Зелбораф» также успешно прошел регистрацию в Канаде, Израиле и Швейцарии, рассматриваются заявки на его регистрацию и внедрение в Индии, Австралии и ряде других стран. Уже более двух тысяч пациентов получили препарат «Зелбораф» в рамках международных клинических испытаний этого средства.

Для подбора эффективного метода лечения вы можете обратиться за

— методы инновационной терапии;
— возможности участия в экспериментальной терапии;
— как получить квоту на бесплатное лечение в онкоцентр;
— организационные вопросы.

После консультации пациенту назначается день и время прибытия на лечение, отделение терапии, по возможности назначается лечащий доктор.

Источник

Терапия при метастатической меланоме – экспертное мнение.

Новые подходы в лечении метастатической меланомы способны увеличить выживаемость пациентов.

Меланома в России занимает второе место по абсолютному приросту заболеваемости среди злокачественных опухолей после рака легкого. С каждым годом количество заболевших растет на 5%, а в течение последних 10 лет прирост составил 28%. 1 Всего на учете с диагнозом «меланома кожи» с кодом C-43 сейчас в России состоит около 95 тысяч человек. 2

На ранней стадии это заболевание часто излечимо. Излечиваемость при меланоме кожи in situ достигается в 100% случаев, а при меланоме Т1а — 5-летняя выживаемость достигает 95%.

Метастатическая меланома на поздних стадиях – заболевание опасное, но в последнее время в ее лечении достигнут значительный прогресс, в том числе с применением комбинированной таргетной терапии и иммунотерапии.

Комбинированная таргетная терапия меланомы – это персонализированный вид лечения. Она назначается только тем пациентам, у которых в меланоме обнаруживается мутация в гене BRAF. При мутации гена клетки меланомы быстрее делятся, лучше выживают и быстрее образуют собственные сосуды. Пациентам, у которых в генах есть эта мутация, может на различных этапах болезни назначаться комбинированная таргетная терапия.

О вариантах назначения рассказал заведующий кафедрой хирургии и онкологии ФНМО РУДН Константин Титов:

«Первый вариант назначения – пациенты, у которых есть поражение регионарных лимфатических узлов. Здесь с профилактической целью назначают адъювантную таргетную терапию. Таблетированная форма лекарств позволяет не прерывать лечение и принимать их как дома, так и на работе, в путешествии и так далее. Профилактическая (адъювантная) иммунная или комбинированная таргетная терапия после радикального хирургического лечения (удаление метастатических регионарных лимфоузлов) длится 12 месяцев.

Второй вариант назначения – когда у пациента есть так называемая метастатическая болезнь. Прогрессирование опухоли с отдаленными метастазами. Тогда он переходит в группу неоперабельной диссеминированной опухоли. Когда хирургическое лечение уже практически не применяют (иногда хирургически удаляют солидарные или остаточные единичные метастазы после лекарственной терапии). Соответственно здесь, независимо от мутации BRAF, есть две опции – это иммунотерапия и комбинированная таргетная терапия. Комбинированная таргетная терапия наиболее часто применяется у пациентов, у которых есть множественные метастазы с высокой скоростью роста, от которых пациент может быстро погибнуть. Тогда у нас не так много времени на то, чтобы иммунотерапия сработала (обычно это может произойти лишь на 12–14-й неделях). Комбинированная таргетная терапия действует напрямую на опухоль и клетки.

Это «скорая помощь» для таких пациентов: спустя 7–10 дней от начала приема таргетных препаратов пациент уже может отметить улучшение самочувствия, уменьшится слабость, боль, появится аппетит, и, может, даже какие-то видимые метастазы могут уменьшиться. При таком лечении можно взять под контроль болезнь у 90% пациентов. Пятилетняя выживаемость пациентов, которые взяты под контроль комбинированной таргетной терапии, составляет 34%. У остальных рано или поздно развивается резистентность. Здесь уже прибегают к иммунотерапии.

В рамках клинического исследования COMBI D/V комбинированная таргетная терапия также продемонстрировала преимущества с точки зрения лечения пациентов с метастатической меланомой кожи с мутацией гена BRAF. Назначение комбинированной таргетной терапии этой группе пациентов при условии относительно благоприятного прогноза заболевания при наличии невысокой опухолевой нагрузки, нормального уровня ЛДГ и менее 3-х зон, пораженных метастазами, показало объективные улучшения ключевых показателей лечения метастатической меланомы кожи. Значительно возросла общая выживаемость пациентов.

В целом для пациентов с метастатической меланомой при наличии в опухоли ВRAF-мутации у нас сейчас есть как минимум 3–4 подхода: комбинированная таргетная терапия, первая линия иммунотерапии, вторая линия иммунотерапии и химиотерапия. Поэтому, если мы поочередно будем использовать каждый метод друг за другом, то можем получить достаточно длинную выживаемость».

Эксперт: Константин Сергеевич Титов, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой хирургии и онкологии ФНМО РУДН; заведующий онкохирургическим отделением опухолей кожи и мягких тканей ГБУЗ МКНЦ им. А.С. Логинова ДЗМ; заместитель председателя АНО «Национальная академия дерматологов и онкологов».

1. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. М.: Состояние онкологической помощи населению России в 2008 году. ФП «МНИОИ им. П.А. Герцена» Минздрава России, 2009.
2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. М.: Злокачественные новообразования в России в 2018 году (заболеваемость и смертность). МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России. 2019.

Источник

Что нового в лечении меланомы

C 4 по 8 июня 2021 года на прошедшем в формате онлайн ежегодном конгрессе Американской ассоциации клинических онкологов (ASCO) ведущие эксперты представили наиболее значимые достижения в лечении и профилактике меланомы. Краткий анонс ключевых докладов на ASCO 2021 по меланоме представлен в этом обзоре.

Адъювантная терапия меланомы кожи

Kenneth F. Grossmann и соавт. [1] представили финальные результаты рандомизированного исследования III фазы S1404 (NCT02506153, Abstract 9501) в ходе которого у пациентов с резецированной меланомой кожи высокого риска IIIA-IVC стадии (по классификации AJCC 7), ранее не получавших иммунотерапию, после выполнения радикального удаления опухоли назначали в течение 1 года либо пембролизумаб 200 мг (n=640), либо стандартную терапию по выбору исследователя. С учетом периода набора пациентов в это исследования (с декабря 2015 г. по октябрь 2017 г.) стандартом адъювантной терапии в то время были высокие дозы ипилимумаба (10 мг/кг, n=421) или высокие дозы интерферона-альфа 2b (ИФН-2b, n=146). В исследование были рандомизированы 1345 пациентов. 11% имели IIIA(N2), 49% – IIIB, 34% – IIIC и 6% – IV стадию заболевания по классификации AJCC7. При финальном анализе результатов исследования авторы обнаружили, что пациенты, получавшие пембролизумаб, имеют достоверно лучшие результаты безрецидивной выживаемости (БРВ) в сравнении с контрольной группой, в которую объединили пациентов, получавших высокие дозы ипилимумаба или высокие дозы ИФН-2b. Отношение рисков (ОР) прогрессирования заболевания составило 0,740 (99,6% ДИ 0,57-0,95) в пользу пембролизумаба. При этом между группой пембролизумаба и контрольной группой (ипилимумаб/ИФН-2b) не было выявлено статистически значимых отличий в общей выживаемости (ОВ) как в общей популяции рандомизированных пациентов, так и в подгруппе пациентов с экспрессией в опухоли PD-L1 >1%. При анализе нежелательных явлений профиль токсичности пембролизумаба был наиболее благоприятным.

Результаты исследования S1404 схожи с результатами исследования CheckMate 238, представленными Jeffrey Weber и соавт. [2] на ESMO 2020, в котором оценивали эффективность адъювантной иммунотерапии ниволумабом у пациентов с меланомой высокого риска IIIB/C и IV стадии (AJCC 2007) меланомы кожи после радикальной резекции в сравнении с адъювантной терапией высокими дозами ипилимумаба (10 мг/кг). Несмотря на статистически значимое различие в БРВ, ОР прогрессирования заболевания 0,71 (95% ДИ 0,60-0,86) в пользу ниволумаба, ОВ в группе пациентов, получавших ниволумаб, также была идентична группе пациентов, получавших ипилимумаб. Оба исследования свидетельствуют о существенном вкладе в общую выживаемость пациентов с меланомой кожи последующих режимов терапии, эффективных при метастазировании заболевания.

Терапия диссеминированной меланомы кожи

В этом году на ASCO 2021 были представлены обновленные данные двух крупных рандомизированных исследований III фазы по терапии метастатической МК.

Jedd D. Wolchok и соавт. [3] представили обновленные результаты 6,5-летнего наблюдения за пациентами, принимающими участие в исследовании CheckMate 067 (NCT01844505, Abstract 9506). Напомню, это легендарное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 3 фазы, продемонстрировавшее стойкое увеличение ОВ и выживаемости без прогрессирования (ВБП) у ранее нелеченых пациентов с неоперабельной меланомой, получавших комбинацию ипилимумаба + ниволумаба (ипи+ниво), в сравнении с монотерапией ниволумабом (ниво) и монотерапией ипилимумабом (ипи). Ранее при 5-летнем анализе результатов исследования ОВ в группе ипи+ниво составила 52%, в группе ниво – 44%, а в группе ипи – 26%. При этом БРВ в группе ипи+ниво составила 36%, в группе ниво – 29%, а в группе ипи – 8%. При анализе 6,5-летних результатов наблюдения за пациентами медиана общей продолжительности жизни в группе ипи+ниво составила 72,1 месяца, в группе ниво – 36,9 месяца, а в группе ипи – 19,9 месяца. При этом БРВ в группе ипи+ниво составила 36%, в группе ниво – 29%, а в группе ипи – 8% (см. таблицу 1). Медиана времени от рандомизации в исследование CheckMate 067 до начала последующей системной терапии в группе ипи+ниво не достигнута (95% ДИ 59,6-НД), в группе ниво – 25,2 мес. (95% ДИ 16,0-43,2), а в группе ипи – 8,0 мес. (95% ДИ 6,5-8,7). Последующую системную терапию в группе ипи+ниво получили 36% пациентов, в группе ниво – 49%, а в группе ипи – 66% пациентов. Медиана времени без лечения, при анализе которой исключили пациентов, выбывших из наблюдения перед началом последующей системной терапии, составила: для группы ипи+ниво – 27,6 мес. (диапазон 0-83.0), для группы ниво – 2,3 мес. (диапазон 0,2-81,6), в группе ипи – 1,9 мес. (диапазон 0,1-81,9). Среди живых пациентов, за которыми продолжено наблюдение, доля никогда не получавших последующую системную терапию в группе ипи+ниво составила 81% (112/138), в группе ниво – 74% (84/114), а в группе ипи – 43% (27/63). Нежелательные явления (НЯ) 3/4 степени, связанные с проводимым лечением, в группе ипи+ниво наблюдали у 59% пациентов, в группе ниво – у 24%, а в группе ипи – у 28%. В сравнении с 5-летним анализом результатов исследования CheckMate 067, при 6,5-летнем анализе данных новых видов НЯ и новых случаев смерти, связанных с НЯ, не зафиксировано. Представленные на ASCO 2021 результаты 6,5-летнего наблюдения за участниками исследования CheckMate 067 на сегодняшний день являются самыми длительными среди всех опубликованных исследований III фазы по терапии метастатической меланомы с использованием комбинированной иммунотерапии ингибиторами контрольных точек или таргетной терапии.

Reinhard Dummer и соавт. [4] представили обновленные результаты анализа 5-летней ОВ у пациентов, принимающих участие в рандомизированном исследовании III фазы COLUMBUS (NCT01909453, Abstract 9507). В этом исследовании оценивали эффективность терапии BRAF-позитивной метастатической меланомы кожи с использованием комбинации BRAF и MEK ингибиторов энкорафениба и биниметиниба (энко+бини). В контрольной группе пациенты получали либо монотерапию BRAF ингибитором вемурафенибом (вем), либо монотерапию BRAF ингибитором энкорафенибом (энко). В исследовании приняли участие 577 пациентов с неоперабельной меланомой, не получавшие ранее таргетную терапию BRAF/MEK ингибиторами. В исследование могли быть включены пациенты, спрогрессировавшие на иммунотерапии. Минимальный период наблюдения за пациентами составил 65,2 месяца. Медиана общей продолжительности жизни в группе энко+бини составила 33,6 мес. (95% ДИ 24,4-39,2), 5-летняя ОВ в группе энко+бини составила 34,7% (95% ДИ 28,0-41,5), при медиане наблюдения за пациентами в течение 70,4 мес. У пациентов с нормальным уровнем ЛДГ, получавших комбинацию энко+бини, 5-летняя ОВ составила 45,1% (95% ДИ 36,5-53,2). Медиана общей продолжительности жизни, 5-летняя ОВ у пациентов, получавших энко или вем, а также подгрупповой анализ этих показателей в зависимости от исходного уровня ЛДГ и количества пораженных метастазами органов представлены в таблице 2. 5-летняя выживаемость без прогрессии в группе энко+бини составила 22,9%, в группе энко – 19,3%, а в группе вем – 10,2%. ЧОО в группе энко+бини составила 64,1% (95% ДИ 56,8-70,8), в группе энко – 51,5% (95% ДИ 44,3-58,8), а в группе вем – 40,8% (95% ДИ 33,8-48,2). Медиана длительности ответа в группе энко+бини составила 18,6 мес., в группе энко – 15,5 мес., а в группе вем – 12,3 мес.

* Нестратифицированная регрессионная модель Кокса

Представленные 5-летние результаты ОВ пациентов, получавших комбинацию энко+бини в исследовании COLUMBUS (34,7%, 95% ДИ 28,0-41,5), очень схожи с результатами 5-летней ОВ пациентов, получавших комбинацию дабрафениба и траметиниба в объединенном исследовании COMBI-D/V (34%, 95% ДИ 30-38), представленными на конгрессе ASCO в 2019 году [5]. При этом следует признать, что 5-летняя ОВ пациентов с исходно повышенным уровнем ЛДГ, составившая в исследовании COLUMBUS 9,1% (95% ДИ 3,3-18,4), свидетельствует о невысокой эффективности комбинации энко+бини у пациентов с неблагоприятным прогнозом.

Первая линия терапии диссеминированной меланомы кожи

Alexander M. Eggermont и соавт. представили результаты оценки эффективности повторного назначения пембролизумаба у спрогрессировавших пациентов в двойном слепом исследование III фазы EORTC 1325/KEYNOTE-054 (NCT02362594, Abstract 9500). В первой части исследования пациенты с III стадией меланомы после радикального удаления пораженных метастазами лимфоузлов были рандомизированы 1:1 в две группы. Первая группа пациентов (n=514) получала в течение года в адъювантном режиме пембро, во второй группе пациенты получали плацебо (n=505). Ранее опубликованные результаты первой части исследования продемонстрировали улучшение безрецидивной выживаемости [6] (ОР 0,57; 98,4% ДИ 0,43-0,74; p 2 линий предшествующей терапии, 94,2% пациентов получали терапию по поводу диссеминированной меланомы, 32% пациентов ранее получали BRAF ± MEK ингибиторы. При медиане наблюдения 15,3 месяца (в диапазоне 12,1-19,0 мес.) на момент анализа результатов 17,5% пациентов продолжают получать исследуемую терапию.

ЧОО по оценке заслепленной независимой центральной комиссии осталась на уровне 21,4% (95% ДИ 13,9-30,5), при этом частота полных ответов возросла с 2 до 3. Частота контроля над заболеванием достигла 66%. Медиана длительности ответа достигла 8,2 месяца, а 9-месячная длительность ответа, рассчитанная по методу Каплан-Майер, составила 37,2%.

ЧОО у пациентов, прогрессирующих на ранее проведенной комбинированной иммунотерапии анти-PD-1 + анти-CTLA-4 (n=30), составила 33,3. ЧОО у пациентов, получавших анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ только в адъювантном режиме (n=11), составила 18,2%. ЧОО у пациентов с первичной резистентностью (т.е. имевших наилучший ответ на лечение в виде стабилизации или прогрессирования заболевания на фоне иммунотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ по поводу диссеминированной формы заболевания) (n=62) составила 22,6%. ЧОО у пациентов с вторичной резистентностью (т.е. когда после полного или частичного ответа на предшествующую иммунотерапию анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ по поводу диссеминированной формы заболевания у пациента было зафиксировано прогрессирование заболевания) (n=22) составила 22,7%.

В общей популяции пациентов медиана продолжительности жизни без прогрессии составила 4,2 мес. (95% ДИ 3,8-7,1), а медиана общей продолжительности жизни – 14,0 мес. (95% ДИ 10,8-НД). 1-летняя ВБП – 17,8%, 1-летняя ОВ – 54,5%, соответственно.

У 96,1% пациентов наблюдали НЯ любой степени, связанные с лечением, из них у 45,6% пациентов наблюдали НЯ 3-4 степени, у 1% пациентов – 5 степени (тромбоцитопения). У 7,8% пациентов из-за НЯ, связанных с лечением, пришлось отменить терапию ленва и/или пембро. У 56,3% пациентов НЯ, связанные с лечением, привели к снижению дозы ленва.

Комбинация ленва+пембро обладает клинически значимой эффективностью и способна вызывать стойкие ответы у пациентов с диссеминированной меланомой, спрогрессировавших на предшествующей терапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ, а также на комбинации анти-PD-1 + анти-CTLA-4 мАТ независимо от первичной или приобретенной резистентности к иммунотерапии анти-PD-1/анти-PD-L1 мАТ. При этом профиль безопасности комбинации ленва+пембро в исследовании LEAP-004 соответствовал результатам предыдущих исследований этой комбинации препаратов, новых НЯ выявлено не было.

Лифилюцел – новое направление в лечении метастатической меланомы, рефрактерной к иммунотерапии

Джеймс Ларкин и соавт. представили результаты открытого многоцентрового исследования II фазы C-144-01 (NCT02360579, Abstract 9505) [16], в котором оценивали эффективность и безопасность клеточного препарата лифилюцел у пациентов с метастатической меланомой, спрогрессировавших на иммунотерапии анти-PD-1 мАТ и таргетной терапии (ТТ) BRAFi ± MEKi (в случае BRAF V600 позитивной меланомы). Lifileucel (LN-144) – это клеточный препарат из аутологичных криоконсервированных лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), уже продемонстрировавший ранее свою эффективность у пациентов с метастатической меланомой, рефрактерной к иммунотерапии и ТТ [17]. На ASCO 2021 были представлены обновленные (срез данных 14 декабря 2020 г.) результаты 28-месячного наблюдения за пациентами в когорте 2 (n=66), а также анализ эффективности адоптивной TIL-терапии лифилюцелом в зависимости от ответа и продолжительности ранее проводимой иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Для производства лифилюцела в исследовательских центрах у пациента проводили резекцию опухоли, далее образцы отправляли в централизованную GMP-сертифицированную лабораторию для получения аутологичных TIL. Весь процесс производства лифилюцела занимал 22 дня. Перед введением лифилюцела пациенту в течение недели проводили немиелоаблативную лимфодеплецию с использованием комбинации циклофосфамида (2 дня) и флударабина (5 дней). Далее пациенту однократно вводили лифилюцел и до 6 доз интерлейкина 2 (ИЛ-2). ЧОО оценивали по критериям RECIST 1.1.

Исходные характеристики пациентов: среднее количество предшествующих линий терапии у пациентов, принимавших участие в исследовании, составило 3,3. Перед включением в исследование 100% пациентов получали анти-PD-1 мАТ; 80% – анти-CTLA-4 мАТ; 23% – BRAFi/MEKi. Пациенты исходно имели большой объем опухолевого поражения – в среднем суммарный размер таргетных очагов составлял 106 мм. У 42% пациентов было выявлено метастатическое поражение печени и головного мозга. 40,9% пациентов имели повышенный уровень ЛДГ. ЧОО по оценке исследователя составила 36,4% (3 ПО, еще один ПО был зафиксирован на 24 месяце наблюдения, 21 ЧО). Средняя продолжительность ответа не была достигнута при медиане периода наблюдения 28 месяцев (диапазон 2,2-35,2 мес.). У пациентов, ответивших на лечение, среднее количество ранее проведенных линий анти-PD-1 иммунотерапии составило 1,5 (диапазон 1-4), а средняя кумулятивная продолжительность предшествующих линий анти-PD-1 иммунотерапии составила 4,4 мес. (диапазон 1,4-22,5 мес.). В таблице 4 представлены данные, свидетельствующие о значимом увеличении продолжительности ответа на TIL-терапию у пациентов с первичной резистентностью к предшествующей иммунотерапии анти-PD-1 мАТ и более короткой продолжительностью предшествующей иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. При более длительном наблюдении за участниками исследования C-144-01 новых видов нежелательных явлений не выявлено.

Таблица 4. Однофакторный регрессионный анализ длительности ответа по Коксу.

Представленные данные подтверждают высокую эффективность лифилюцела у сильно предлеченных пациентов, нечувствительных к иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Всего лишь однократное введение этого препарата вызывает развитие объективных ответов у 36,4% пациентов, при этом медиана длительности ответа до сих пор не достигнута (при 28-месячном наблюдении). При более длительном наблюдении увеличивается и количество полных ответов. Интересно, что длительность ответа на адоптивную TIL-иммунотерапию лифилюцелом положительно коррелирует с первичной резистентностью к иммунотерапии анти-PD-1 мАТ и более короткой кумулятивной продолжительностью иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Объяснение этому феномену находится в механизме действия лифилюцела, который нам еще предстоит изучить. Но уже сейчас становится понятно, что появился новый, или хорошо забытый старый, метод лечения пациентов с метастатической меланомой, нечувствительной к иммунотерапии анти-PD-1 мАТ. Причем применять этот метод следует как можно раньше уже при первых признаках резистентности к иммунотерапии.

Источник